鼻咽癌研究2019盤(pán)點(diǎn)

三毛99 2020-01-01

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中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科

麥海強(qiáng) 李曉韻孫雪松

編者按：2019年即將步入尾聲，回望過(guò)去的一年，無(wú)論是在鼻咽癌的基礎(chǔ)研究亦或是臨床實(shí)踐領(lǐng)域，許多研究者、臨床工作者都為了該學(xué)科的進(jìn)步付出了很多努力，其中不乏一些振奮人心的成果……

追本溯源，基礎(chǔ)研究對(duì)預(yù)防工作開(kāi)展有指導(dǎo)意義

鼻咽癌是中國(guó)華南地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤，它的發(fā)生發(fā)展與EB病毒感染關(guān)系密切。然而，EB病毒作為一種常見(jiàn)病原體，潛伏性感染及無(wú)癥狀感染在正常人群中普遍存在，哪種EB病毒亞型與鼻咽癌的發(fā)病相關(guān)，是長(zhǎng)久以來(lái)困擾人們的問(wèn)題。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，曾益新院士與翟巍巍教授、新加坡基因研究所的劉建軍教授合作，進(jìn)行了大規(guī)模的EB病毒全基因組測(cè)序工作，通過(guò)比較鼻咽癌高發(fā)地區(qū)和散發(fā)地區(qū)的鼻咽癌和正常對(duì)照的樣本，發(fā)現(xiàn)高發(fā)區(qū)鼻咽癌的發(fā)病與EB病毒高危亞型BALF2_CCT的存在有關(guān)，BALF2相關(guān)的變異累積效應(yīng)占華南地區(qū)鼻咽癌發(fā)病總體風(fēng)險(xiǎn)的83%，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與低危亞型BALF2_ATC相比增加了約11倍^[1]。該研究成果揭示了鼻咽癌在華南地區(qū)高發(fā)的原因，有助于鑒別鼻咽癌的高危人群，對(duì)鼻咽癌預(yù)防工作的開(kāi)展有著重要的指導(dǎo)意義。

無(wú)獨(dú)有偶，德國(guó)癌癥研究中心的研究人員也發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的EB病毒可能導(dǎo)致不同的疾病^[2]。他們通過(guò)研究從鼻咽癌中分離出來(lái)的EB病毒株M81，發(fā)現(xiàn)具有EBER2（一種非編碼RNA）突變的EB病毒更容易導(dǎo)致B細(xì)胞的裂解性感染，感染的B細(xì)胞會(huì)分泌含EBER2的囊泡，形成一個(gè)旁分泌環(huán)路。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，M81中的EBER2突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子CXCL8的分泌增加，CXCL8發(fā)揮的促癌作用可能最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

臨床研究助力早診早治，預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究指導(dǎo)臨床決策

在鼻咽癌的早診早治方面，由曹素梅教授開(kāi)展的一項(xiàng)七萬(wàn)多人參與的鼻咽癌早期篩查的大規(guī)模前瞻性臨床研究^[3]，在鼻咽癌高發(fā)區(qū)的數(shù)個(gè)縣市開(kāi)展。通過(guò)血清EB病毒抗體兩項(xiàng)檢測(cè)，對(duì)于實(shí)驗(yàn)組中篩查結(jié)果呈中高危的人群予定期跟蹤復(fù)查或后續(xù)鼻咽癌相關(guān)檢查，經(jīng)過(guò)6年的跟蹤隨訪，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組鼻咽癌的早診率明顯高于對(duì)照組（79.0% vs. 45.9%，P<0.0001）。另一項(xiàng)由香港中文大學(xué)開(kāi)展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)^[4]，對(duì)于篩查過(guò)程中EB病毒DNA拷貝數(shù)持續(xù)高的人群來(lái)說(shuō)，MRI檢查發(fā)現(xiàn)早期病灶的靈敏度高于內(nèi)鏡（91.2 vs. 76.5%），但兩者的特異度及精確度水平較為一致。

血漿EB病毒的DNA主要由壞死的腫瘤細(xì)胞釋放入血，其拷貝數(shù)被視作鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)及判斷預(yù)后的重要分子標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。然而，對(duì)于EBV DNA的拷貝數(shù)在治療過(guò)程中不同的動(dòng)態(tài)變化模式及相應(yīng)的臨床意義尚缺乏清晰的認(rèn)識(shí)。孫穎教授團(tuán)隊(duì)利用基于中山大學(xué)腫瘤防治中心的鼻咽癌大數(shù)據(jù)云平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，首次提出治療過(guò)程中EBV DNA拷貝數(shù)的動(dòng)態(tài)演變模式可以進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并提出了四個(gè)基于預(yù)后的EBV DNA變化亞型，對(duì)于指導(dǎo)臨床決策有重要的參考價(jià)值^[5]。

推陳出新，中晚期鼻咽癌綜合治療新方案有望被國(guó)際指南采納

在鼻咽癌的治療方面，馬駿教授牽頭的一項(xiàng)多中心前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)^[6]，納入了480例局部區(qū)域晚期的鼻咽癌患者，對(duì)比吉西他濱順鉑（GP）誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療與單純同期放化療的療效。研究首次證實(shí)，GP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療可以顯著提高患者的無(wú)瘤生存率及總生存率：3年無(wú)瘤生存率從76.5%提高到85.3%，總生存率從90.3%提高到94.6%。該研究成果在國(guó)際權(quán)威臨床醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

關(guān)注特殊群體，兒童鼻咽癌治療獲進(jìn)展

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)關(guān)注兒童鼻咽癌人群，由美國(guó)St Jude醫(yī)院的研究人員開(kāi)展^[7]，共入組了111例年齡小于19歲的鼻咽癌患者。所有患者在接受3療程的順鉑 5-氟尿嘧啶（PF）方案化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)于完全或部分緩解的患者給予61.2 Gy的放療聯(lián)合同期化療，而疾病穩(wěn)定者予71.2 Gy的放療聯(lián)合同期化療。后經(jīng)過(guò)可行性分析，將同期化療的方案由3療程減為2療程。研究結(jié)果提示兒童鼻咽癌進(jìn)行誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的療效較好，對(duì)于誘導(dǎo)化療療效好的患者，可考慮予降劑量的放療方案。

總結(jié)

總結(jié)2019年的鼻咽癌研究，研究者在其發(fā)病機(jī)制上，尤其是EB病毒的感染相關(guān)機(jī)制上進(jìn)行了更深入的探索；與此同時(shí)，臨床研究也更重視鼻咽癌的早期診斷，以期從源頭上減少中晚期鼻咽癌的比例，提高鼻咽癌的治愈率。對(duì)于中晚期鼻咽癌的綜合治療，中國(guó)學(xué)者推陳出新，首次提出了GP誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療的治療模式，進(jìn)一步提高局部區(qū)域晚期鼻咽癌的療效，有望被國(guó)際指南采納。同時(shí)也有學(xué)者關(guān)注鼻咽癌的特殊群體，如兒童患者，對(duì)他們的治療方案及療效進(jìn)行了深入細(xì)致的探討。相信今后的鼻咽癌研究會(huì)在以往的研究基礎(chǔ)上，繼往開(kāi)來(lái)，更上一層樓！

參考文獻(xiàn)

1. Xu M, Yao Y, Chen H et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nature genetics 2019; 1.

2. Li Z, Tsai M-H, Shumilov A et al. Epstein–Barr virus ncRNA from a nasopharyngeal carcinoma induces an inflammatory response that promotes virus production. Nature microbiology 2019; 4: 2475-2486.

3. Ji M, Sheng W, Cheng W et al. Incidence and mortality of nasopharyngeal carcinoma: interim analysis of a cluster randomized controlled screening trial (PRO-NPC-001) in southern China. Annals of Oncology 2019; 30: 1630-1637.

4. King A, Woo J, Ai Q et al. Complementary roles of MRI and endoscopic examination in the early detection of nasopharyngeal carcinoma. Annals of Oncology 2019; 30: 977-982.

5. Lv J, Chen Y, Zhou G et al. Liquid biopsy tracking during sequential chemo-radiotherapy identifies distinct prognostic phenotypes in nasopharyngeal carcinoma. Nature communications 2019; 10: 1-10.

6. Zhang Y, Chen L, Hu G-Q et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. The New England journal of medicine 2019; 381: 1124.

7. Rodriguez-Galindo C, Krailo MD, Krasin MJ et al. Treatment of Childhood Nasopharyngeal Carcinoma With Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy: Results of the Children’s Oncology Group ARAR0331 Study. Journal of Clinical Oncology 2019; JCO. 19.01276

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

麥海強(qiáng)教授

麥海強(qiáng)，中山大學(xué)腫瘤防治中心教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、鼻咽科副主任，2014國(guó)家杰出青年基金獲得者。目前擔(dān)任美國(guó)MD Anderson 癌癥中心質(zhì)子治療中心學(xué)術(shù)委員會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)理事，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)鼻咽癌學(xué)組副組長(zhǎng),廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)-華南名醫(yī)專(zhuān)家委員會(huì)委員,《Chinese Journal of Cancer》、《國(guó)際腫瘤學(xué)雜志》和《實(shí)用腫瘤學(xué)雜志》編委。

（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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