正如“吸煙有害健康”印了這么多年也不見煙草行業(yè)倒閉，酒精的危害雖然在昨天的推文里被我們安排得明明白白，但有一點你我心知肚明：指望讀者看完就戒酒？那是在做夢！

勸人戒酒有多難筆者這里就不細說了，但退而求其次，咱們還能利用一些現(xiàn)代科學的產(chǎn)物緩解甚至逆轉(zhuǎn)酒精帶來的危害。這不，就在本月，一項研究解鎖了NMN（β-煙酰胺單核苷酸）“解酒護肝“的新功能[1]，算是給頂著脂肪肝、癌癥、腦衰老、高血壓、中風、糖尿病、情緒障礙等副作用的酒鬼們帶來了一點好消息吧……

01

亞洲人喝酒更傷身

酒精本身不可怕，它在代謝過程中產(chǎn)生的乙醛才是真正的罪魁禍首。酒精的分解代謝主要有三步：????

1.酒精（乙醇）在乙醇脫氫酶（ADH）與NAD+作用下轉(zhuǎn)化為乙醛；

2.乙醛在乙醛脫氫酶2（ALDH2）與NAD+作用下轉(zhuǎn)化為乙酸；

3.乙酸進入三羧酸循環(huán)，轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水。

乙醇能讓我們產(chǎn)生醉意，但沒什么毒性，乙酸說白了就是醋，二氧化碳和水更不用說。但乙醛，即使是沒學過化學的人，一聽這個“醛”字也要心里打鼓?？茖W研究告訴我們，乙醛不僅能引起DNA損傷突變，是明確的致癌物[2]，還與腦衰老、免疫衰老、骨折、葉酸代謝變化（影響下一代）脫不開干系[3]。

當然，酒精主要的代謝場所是肝臟，所以喝酒時肝臟首當其沖，受到的危害最大。長期飲酒對肝臟造成的損害初期表現(xiàn)為脂肪肝，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌；嚴重酗酒還可能導致肝衰竭。

ALDH2基因正常的人能夠及時將乙醛分解；而當ALDH2存在缺陷時，乙醛只能在肝臟中蓄積，被肝臟中的氧化酶P450慢慢氧化代謝，引起面部潮紅、心跳加速、頭暈目眩、惡心嘔吐等不適、更容易對內(nèi)臟器官造成傷害，遺憾的是，約30%-50%的中國人屬于ALDH2基因異常人群，這意味著喝酒對我們而言更加致命[4]。

少喝一點行不行呢？??

18年柳葉刀發(fā)表的重磅研究告訴我們：酗酒不可取，小酌也傷身?！斑m量飲酒有益“的說法根本不存在！為了健康著想，最好一滴都別喝[5]。

02

NMN解酒護肝原理解析

有些時候，不是我們想酗酒，而是喝酒不可避，此時應該怎么辦呢？研究人員認為，關(guān)鍵在于提高NAD+含量。

根據(jù)酒精代謝的相關(guān)化學反應，乙醇與乙醛的代謝均涉及一種人體內(nèi)關(guān)鍵輔酶，NAD+的參與。在先前的不少研究中，服用NMN能夠快速提高肝臟中NAD+含量，加速酒精的分解代謝，從而發(fā)揮快速解酒的作用。

不過NMN能做的不只是解酒，它對肝臟的保護作用是這項研究的重點。因此，研究采用了Lieber-DeCarli慢性乙醇模型，這些成天酗酒的小鼠不負眾望地在六周內(nèi)患上了酒精性肝病。

當給這些小鼠隔天飼喂500mg/kg NMN后，含量恢復至對照組水平的不僅是NAD+與一系列前體物質(zhì)，還有TCA循環(huán)代謝產(chǎn)物如丙酮酸和2-氧戊二酸。這些代謝產(chǎn)物是TCA循環(huán)過程中的關(guān)鍵中間體，它們的含量隨酒精而降低，導致氧化應激和脂肪變性，從而影響肝功能。

血漿ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）與AST（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）是特征明確的肝損傷生物標志物。為了評估NMN能否保護肝臟免受酒精引起的損害，研究人員還測量了血漿中ALT和AST的含量，實驗發(fā)現(xiàn)，補充NMN能夠阻止乙醇誘導的ALT和AST升高。

看來，NMN或許真的可以對付酒精肝。不過研究也發(fā)現(xiàn)，NMN對其他肝臟標志物如甘油三酯、肝臟重量和血漿中乙醇濃度無明顯影響，研究人員推測原因可能在于他們采用的是早期酒精肝模型，限制了NMN的發(fā)揮，也不排除給藥頻率、劑量和途徑的影響。

僅分析肝臟標志物并不能解釋NMN護肝的原因，因此研究人員隨后從基因?qū)用嫣骄苛薔MN逆轉(zhuǎn)肝損傷的分子機制，他們通過RNA序列分析發(fā)現(xiàn)，乙醇顯著改變了1778個基因的表達，而NMN處理能減弱乙醇對其中437個基因的影響（約25%）。

據(jù)此，研究人員認為NMN改變肝代謝的機制主要有：????

1.NMN預防乙醇誘導的Atf3過表達

Atf3是乙醇影響最明顯的前五位基因之一，也是受NMN影響最大的基因，它是一種應激反應轉(zhuǎn)錄因子，依靠亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)形成二聚體發(fā)揮作用，它的過表達被認為是肝臟的有害影響因素。

2.NMN恢復了Erk1/2信號傳導

細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（Erk1/2）是MAPK途徑中的核心蛋白，在代謝、細胞周期和細胞存活中發(fā)揮作用。而NMN能夠阻止乙醇對Erk1/2磷酸化的抑制作用。

總結(jié)

這項研究發(fā)現(xiàn)，NMN能夠提高肝臟NAD +水平，通過Atf3和Erk1 / 2信號傳導阻止乙醇誘導的ALT和AST升高，并改變25％受乙醇代謝調(diào)節(jié)的基因的表達，對酒精性脂肪肝的治療具有重要意義。

參考文獻

[1] Assiri MA, Ali HR, Marentette JO, Fritz KS. Investigating RNA expression profiles altered by nicotinamide mononucleotide therapy in a chronic model of alcoholic liver disease. Hum Genomics.2019 Dec 10 ;13(1) :65.

[2] Garaycoechea JI, Crossan GP, Langevin F. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature.2018 01 11 ;553(7687) :171-177.

[3] Joenje H. Metabolism: alcohol, DNA and disease. Nature.2011 Jul 06 ;475(7354) :45-6.

[4] Cederbaum AI. Alcohol metabolism. Clin Liver Dis. 2012;16(4):667–685.

[5] Griswold M, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet. 2018;392(10152):1015-1035.