微課堂丨楊艷敏：冠心病患者抗栓治療新進(jìn)展（下）

云海心音aryw2v 2019-12-13

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血栓形成是引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的重要因素，抗栓治療已成為冠心病管理的重要基石。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，對抗栓治療的策略和藥物選擇方面給予了更多的證據(jù)支持。本期微課堂中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院楊艷敏教授梳理了冠心病抗栓治療的最新進(jìn)展。本小節(jié)內(nèi)容將展望抗血小板治療的未來優(yōu)化之路。

一. 新型P2Y12受體抑制劑時(shí)代對DAPT的探索

2017年ESC冠心病雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）指南對不同診斷、不同治療患者的DAPT方案給出了具體的推薦。指南推薦使用PRECISE-DAPT和DAPT評分，對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/獲益評估，并據(jù)此確定DAPT療程，最大程度降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，如下圖所示。

圖1. 不同患者DAPT方案。

1. GLOBAL LEADERS研究：打開PCI術(shù)后單藥抗血小板治療大門

GLOBAL LEADERS研究對PCI術(shù)后DAPT時(shí)長和方式進(jìn)行了新的探索，納入近1.6萬余例行PCI的ACS或穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)分為兩組，研究組接受阿司匹林+替格瑞洛治療1個(gè)月后改為替格瑞洛單藥治療至24個(gè)月，對照組采用阿司匹林+替格瑞洛/氯吡格雷治療12個(gè)月后改為阿司匹林單藥治療直至24個(gè)月。主要有效性終點(diǎn)為全因死亡或非致死性Q波心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)（優(yōu)效性終點(diǎn)），主要安全性終點(diǎn)為研究者報(bào)告的BARC 3級和5級出血。

2年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，單藥抗血小板治療組主要終點(diǎn)呈下降趨勢，盡管未達(dá)到優(yōu)效性。

圖2. GLOBAL LEADERS主要研究結(jié)果。

對此，研究者指出，雖然未能證明單藥研究方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化治療，但它為替格瑞洛單藥治療的安全性和有效性提供了令人放心的證據(jù)。

2. TWILIGHT研究：支持高危PCI患者術(shù)后3個(gè)月后替格瑞洛單藥治療

基于GLOBAL LEADERS試驗(yàn)設(shè)計(jì)了TWILIGHT研究，研究方案如下圖所示。主要復(fù)合終點(diǎn)事件為3~15個(gè)月期間臨床相關(guān)性（BARC 2級、3級或5級）出血，關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件為3~15個(gè)月期間全因死亡、非致死性心?；蜃渲械膹?fù)合事件。

圖3. TWILIGHT研究設(shè)計(jì)。

研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛單藥組較DAPT組顯著降低BARC 2級、3級或5級出血絕對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3.1%，降低相對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%。其他預(yù)設(shè)出血終點(diǎn)方面，替格瑞洛單藥組較DAPT組均顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖4. 主要終點(diǎn)K-M曲線。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，替格瑞洛單藥組事件發(fā)生率非劣于DAPT組，達(dá)到預(yù)設(shè)非劣效性。其他有效性終點(diǎn)方面，替格瑞洛單藥組缺血事件發(fā)生率均非劣于DAPT組，兩組無顯著性差異。

圖5. 次要終點(diǎn)K-M曲線。

因此，對于合并高危因素的PCI術(shù)后患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療3個(gè)月內(nèi)沒有發(fā)生缺血或出血等主要事件，之后單用替格瑞洛可以帶來相較于繼續(xù)DAPT更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加1年內(nèi)的缺血風(fēng)險(xiǎn)。

二. 從ACS到CCS，抗血小板治療新進(jìn)展

1. CCS指南提升延長DAPT的推薦等級

2019年ESC發(fā)布了慢性冠脈綜合征（CCS）管理指南，強(qiáng)調(diào)根據(jù)冠心病的臨床表現(xiàn)將患者分為ACS和CCS。CCS指南首先特別強(qiáng)調(diào)了疾病全程管理的理念，長期管理至關(guān)重要，若危險(xiǎn)因素控制不足，依然會(huì)再次發(fā)生ACS。值得關(guān)注的是，CCS指南對延長DAPT的推薦等級有所提升。指南對CCS和竇性心律患者的抗栓治療做出如下推薦。

2. THEMIS研究：對合并糖尿病的冠心病患者，阿司匹林加替格瑞洛長期治療優(yōu)勢明顯

THEMIS研究納入1.9萬余例2型糖尿病伴心血管高危因素的患者，比較替格瑞洛與安慰劑在預(yù)防心血管事件方面的差異，研究設(shè)計(jì)如下所示。

圖6. THEMIS研究設(shè)計(jì)。

隨訪發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療顯著降低主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10%，但主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加，致死性出血風(fēng)險(xiǎn)未增加。

圖7. THEMIS主要復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果。

因此，在這類出血風(fēng)險(xiǎn)低、缺血風(fēng)險(xiǎn)高的患者中，采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛長期DAPT策略是有益的。

THEMIS-PCI是THEMIS研究中預(yù)設(shè)的一個(gè)亞組分析，對11154例符合主要入選標(biāo)準(zhǔn)、有PCI 病史的大型患者亞組（占THEMIS總研究人群的58%）進(jìn)行分析，中位隨訪3.3年。

結(jié)果顯示，替格瑞洛顯著降低PCI 亞組人群的MACE相對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%，顯著降低全因死亡/心梗/卒中、全因死亡/心梗/卒中/急性肢體缺血/大截肢術(shù)/血管性死亡事件相對風(fēng)險(xiǎn)。安全性方面，替格瑞洛增加PCI 亞組TIMI 主要出血風(fēng)險(xiǎn)，但未增加顱內(nèi)出血或致死性出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖8. THEMIS-PCI 亞組心血管死亡、心?；蜃渲袕?fù)合終點(diǎn)結(jié)果。

當(dāng)療效事件和出血事件作為一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)時(shí)，與無PCI 病史患者相比，替格瑞洛顯著改善PCI 亞組患者的凈臨床獲益，相對風(fēng)險(xiǎn)降低15%，交互作用顯著。

基于以上結(jié)果，對于既往行PCI 合并糖尿病、能耐受DAPT、高缺血風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，阿司匹林加替格瑞洛長期治療是一種新的選擇。

專家簡介

楊艷敏，教授，博士生導(dǎo)師，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師，心內(nèi)科急重癥中心主任，胸痛中心主任，19病區(qū)主任，急診室主任。

· 歐洲心臟病學(xué)會(huì)專家會(huì)員（FACC）

· 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)全國委員（第八屆）

· 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)急癥工作委員會(huì)副主委

· 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)女性心律失常工作委員會(huì)副主委

· 衛(wèi)計(jì)委腦卒中防治專業(yè)委員會(huì)房顫卒中防治專業(yè)委員會(huì)副主委

· 北京醫(yī)學(xué)會(huì)血栓與止血分會(huì)副主委

· 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心血管急重癥學(xué)組委員

· 中國高血壓聯(lián)盟第四屆理事會(huì)理事

· 北京心臟學(xué)會(huì)常務(wù)理事

· 中國醫(yī)促會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓疾病防治分會(huì)常委

· 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)心電學(xué)技術(shù)分會(huì)全國委員

· 衛(wèi)生部海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)委員

· 中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)委員

· 中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)心臟與血管專家委員會(huì)委員

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編輯田新芳┆美編高紅果┆制版張小珍

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