雷帕霉素功能多多，到底有哪些？

圖書館三千零一 2019-12-12

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谷君說

雷帕霉素（rapamycin, RAPA），又名“西羅莫司”，最初是由于其強大的抗真菌特性而被發(fā)現(xiàn)的，是科學(xué)家于1975年首次從智利復(fù)活節(jié)島的土壤中發(fā)現(xiàn)的一種由土壤鏈霉菌分泌的次生代謝物。

雷帕霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與普樂可復(fù)（FK506）的結(jié)構(gòu)相似，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細(xì)胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進程，和FK506相比，RAPA可阻斷T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導(dǎo)通路。

鑒于雷帕霉素在臨床試驗中顯示出強大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年臨床史的環(huán)孢素。而且與環(huán)孢素相比，雷帕霉素口服液的劑量更?。看蝺H需服2～3mg）、抗排異作用更強，且副作用更少，故雷帕霉素作為免疫抑制劑自上市以后，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑。

如今，科學(xué)家們近期發(fā)現(xiàn)它另外一種用途：可用于治療阿爾茨海默病。還有實驗表明雷帕霉素施用在實驗老鼠模型身上可起到恢復(fù)識記缺陷能力?？傊?，過去30年里，如今由于在抗癌、神經(jīng)保護和抗衰老療法中的潛力，雷帕霉素引起了科學(xué)家們極大的關(guān)注?；诖?，小編盤點了近年來科學(xué)家們針對雷帕霉素的研究取得的新進展，進行了一番梳理，與各位分享。

Geroscience：雷帕霉素或許能夠延緩皮膚衰老！

doi: 10.1007/s11357-019-00113-y

為了追求永葆青春，人們往往癡迷于乳液、補品、血清和飲食，但一項新的發(fā)現(xiàn)可能會給我們提供新的選擇。Drexel大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)表在Geroscience上的一項研究表明，雷帕霉素（一種經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的藥物，通常可用于預(yù)防移植手術(shù)后的器官排斥反應(yīng)）也可能減緩人類皮膚的衰老。

雷帕霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)式，圖片來自Wikipedia。

在該的研究中，年齡在40歲以上的13名參與者每1-2天每只手使用雷帕霉素乳膏1次，另一只手使用安慰劑8個月。研究人員在兩個月，四個月，六個月和八個月后對受試者進行了檢查，包括在六個月或八個月時進行血液檢查和活檢。八個月后，使用雷帕霉素的大部分手部膠原蛋白得到增加，p16蛋白的水平明顯降低（p16蛋白是皮膚細(xì)胞衰老的關(guān)鍵標(biāo)志）。此前研究表明：p16含量較低的皮膚衰老細(xì)胞較少。除美容效果外，較高水平的p16還可導(dǎo)致老年人常見的皮膚萎縮現(xiàn)象，這與脆弱的皮膚容易撕裂，傷口愈合緩慢，受傷后感染或并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)。

那么雷帕霉素是如何起作用的呢？機制上，雷帕霉素可阻斷適當(dāng)命名的“雷帕霉素靶標(biāo)”（TOR），該蛋白在人類細(xì)胞的代謝，生長和衰老中起著傳遞信號的作用。當(dāng)更深入地研究p16蛋白時，作者發(fā)現(xiàn)雷帕霉素改善人體健康的能力不僅僅在于保持年輕：當(dāng)細(xì)胞具有原本會引起腫瘤的突變時，特定的反應(yīng)可通過減緩細(xì)胞周期過程來幫助預(yù)防腫瘤。

Prion：新方法對抗朊病毒病

doi:10.1080/19336896.2019.1670928

許多潛在的治療性化合物靶向具有復(fù)制能力的錯誤折疊蛋白：朊病毒。在一項新的研究中，Abdulrahman及其同事猜測聯(lián)合治療可用于協(xié)同性靶向朊病毒病的不同方面。他們的目標(biāo)是使用纖維素醚類化合物靶向朊病毒本身，并使用激活自噬活性的PDK1抑制劑---AR12或雷帕霉素---靶向降解朊病毒的自噬途徑。當(dāng)單獨給藥時，這兩種類型的化合物都顯示出有望延長小鼠的壽命。但是，聯(lián)合療法未能帶來任何額外的優(yōu)勢。接受這兩種類型化合物治療的小鼠與接受單種化合物治療的小鼠同時死亡。在進一步研究中，他們發(fā)現(xiàn)纖維素醚類化合物抑制了AR12和雷帕霉素的自噬活性。結(jié)果，似乎只有纖維素醚類化合物的好處在小鼠身上顯現(xiàn)出來。

盡管這種聯(lián)合治療無法協(xié)同發(fā)揮作用令人失望，但是這項研究強調(diào)了治療方案設(shè)計的一些重要方面，這些方面在未來的成功中必須予以考慮。由于幾乎沒有用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物顯示出延長壽命的希望，因此藥物與藥物之間的相互作用幾乎是完全未知的，但Abdulrahman等人已證實了研究這些現(xiàn)象的必要性。通過正確的聯(lián)合治療，他們的方法仍然為延長朊病毒疾病患者的壽命提供了一種有效的補充療法。

Aging Cell：雷帕霉素或能有效抑制年齡相關(guān)的大腦功能退化

doi:10.1111/acel.13057

近日，一項刊登在國際雜志Aging Cell上的研究報告中，來自圣安東尼奧健康中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，藥物雷帕霉素或能改善因年齡相關(guān)導(dǎo)致的大腦血流量（流向大腦）減少及記憶力下降的狀況；相關(guān)研究結(jié)果對于開發(fā)有效抑制或治療阿爾茲海默病的新型療法至關(guān)重要。

文章中，研究人員在大鼠19個月大的時候開始給其飲食中添加低劑量的雷帕霉素，日常食物中雷帕霉素療法一直持續(xù)到大鼠34個月大（幾乎是它們開始治療時年齡的兩倍），研究者發(fā)現(xiàn)，即使大鼠非常老了，但其大腦中血液循環(huán)的狀況和開始治療（年輕）時完全一樣。這項研究中，未經(jīng)治療的老年大鼠能夠反映研究者在老年人機體中所觀察到的流向大腦的血液流失和記憶喪失的狀況，相比之下，利用雷帕霉素治療的老年大鼠看起來就像是中年大鼠的表現(xiàn)。

圖片來源：Wikipedia。

雷帕霉素的作用靶點—TOR是細(xì)胞生長和衰老的主要控制子，研究者發(fā)現(xiàn)，在機體衰老過程中，TOR能夠驅(qū)動突觸的缺失和大腦中血流量的減少，突觸能夠連接不同的神經(jīng)元，而大腦依靠神經(jīng)元來發(fā)送和接收信號。研究者表示，大腦會消耗大量的能量，但卻沒有替補資源，神經(jīng)元需要葡萄糖和氧氣來維持功能，血管則能夠為其提供養(yǎng)分。最后研究者表示，后期他們還將繼續(xù)深入研究來闡明雷帕霉素抑制年齡相關(guān)的大腦血管惡化的分子機制。

Science子刊：揭示雷帕霉素有助治療β-地中海貧血及其作用機制

doi:10.1126/scitranslmed.aav4881

在一項新的研究中，來自美國和意大利的研究人員在β-地中海貧血小鼠模型和來自β-地中海貧血的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)自噬激活激酶ULK1在清除累積的α-珠蛋白中起關(guān)鍵作用。他們還發(fā)現(xiàn)ULK1缺乏會降低對紅細(xì)胞前體細(xì)胞中的α-珠蛋白的自噬清除，并加劇這種疾病的表型，然而讓經(jīng)典自噬相關(guān)基因5（Atg5）失活僅產(chǎn)生相對較小的影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“The autophagy-activating kinase ULK1 mediates clearance of free α-globin in β-thalassemia ”。

利用mTORC1抑制劑雷帕霉素進行全身治療可通過激活ULK1依賴性的自噬通路促進累積的α-珠蛋白清除并減輕β-地中海貧血小鼠模型中的病狀。類似地，雷帕霉素減少源自β-地中海貧血患者CD34+細(xì)胞的成紅血細(xì)胞（erythroblast，也稱為紅血球母細(xì)胞，幼紅細(xì)胞）中的游離α-珠蛋白積累。

Aging：雷帕霉素可以延緩表觀遺傳學(xué)衰老

doi: 10.18632/aging.101976

2018年，加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的Steve Horvath與英國公共衛(wèi)生部門的Ken Raj合作開發(fā)了一種改進算法，名為皮膚和血液時鐘(Skin and Blood Clock)，既適用于體外培養(yǎng)的細(xì)胞，也適用于體內(nèi)培養(yǎng)的細(xì)胞。利用這個表觀遺傳時鐘，Raj和Horvath現(xiàn)在證明了雷帕霉素具有延緩衰老的作用，不僅適用于許多動物物種，也適用于人類細(xì)胞。

圖片來源：Aging。

雷帕霉素的延長壽命特性可能是其多種作用的結(jié)果，包括但不一定限于抑制細(xì)胞衰老和表觀遺傳衰老，并有可能增強細(xì)胞增殖潛能。

PLoS Biol：科學(xué)家揭示“神藥”雷帕霉素的新型作用機制

doi: 10.1371/journal.pbio.3000252

近日，一項刊登在國際雜志PLoS Biology上的研究報告中，來自密歇根大學(xué)的科學(xué)家們通過研究揭示了一種抗衰老藥物的新通路，研究者Xiaoli Zhang說道，溶酶體的主要功能就是維持細(xì)胞的健康狀態(tài)，因為其會降解細(xì)胞中有害的物質(zhì)，在壓力發(fā)生期間，自噬作用會通過降解細(xì)胞中異常功能的組分并未細(xì)胞提供基本元件來維持細(xì)胞生存。

長期以來，研究人員認(rèn)為，雷帕霉素能夠靶向作用至少一種細(xì)胞通路，如今研究者發(fā)現(xiàn)了其中一種通路，即溶酶體膜上名為TRPML1的鈣離子通道，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)也可能擴大雷帕霉素的用途。自噬對于細(xì)胞健康至關(guān)重要，其能作為維持細(xì)胞中蛋白和細(xì)胞器質(zhì)量的廢物回收利用通路，在自然老化過程中，細(xì)胞會處于充滿功能異常的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的培養(yǎng)液中，尤其是在諸如阿爾茲海默病和帕金森疾病等神經(jīng)變性發(fā)生過程中，自噬過程依賴于溶酶體活性，TRPML1作為溶酶體上主要的鈣離子通道，其在調(diào)節(jié)溶酶體功能上扮演著非常關(guān)鍵的角色。

研究者Haoxing Xu指出，如果沒有該通道，你就會出現(xiàn)神經(jīng)變性，如果你刺激了鈣通道，那么就會出現(xiàn)抗神經(jīng)變性效應(yīng)；文章中，研究者利用了一種名為溶酶體膜片鉗的技術(shù)分析了TRPML1通道，當(dāng)研究人員給溶酶體應(yīng)用雷帕霉素后，該通道會被打開，無論mTOR是否處于活性狀態(tài)，這就提示，雷帕霉素能夠在不依賴于mTOR的基礎(chǔ)上激活TRPML1通道。

PNAS：新型給藥系統(tǒng)可以將腫瘤抑制87%！

doi: 10.1073/pnas.1817251116

隨著癌癥治療變得越來越復(fù)雜，我們需要更精細(xì)的藥物輸送系統(tǒng)，能夠同時輸送具有不同化學(xué)成分的多種藥物。現(xiàn)在，來自哈佛大學(xué)John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院(SEAS)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種方法來制造納米尺寸的藥物遞送載體，這種載體可以同時遞送多種藥物，比目前的方法更有效。在患有HER2乳腺腫瘤的小鼠身上測試了藥物傳遞載體。他們發(fā)現(xiàn)，在總劑量為5和2.5 mg/kg的情況下，多西他賽、雷帕霉素和阿法替尼三種藥物聯(lián)合使用可分別抑制94%和87%的乳腺癌。多西他賽是治療乳腺癌最有效的化療藥物之一。

'我們可以利用這些混合納米載體，通過靜脈注射，給患癌小鼠提供一種新的抗癌藥物組合，我們發(fā)現(xiàn)對乳腺腫瘤的顯著療效。'美國海洋研究所(SEAS)客座教授、該研究的合著者Mingtan Hai說道。'這項工作使以前無法輸送的化合物在癌癥治療中的使用成為可能，并為進一步在廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。'

Cell Metabol：抗排斥藥物雷帕霉素或能有效治療某些肝癌

doi: 10.1016/j.cmet.2019.01.002

近日，一項刊登在國際雜志Cell Metabolism上的研究報告中，來自匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們通過對動物模型和患者組織進行研究鑒別出了肝臟中的一條新型的分子通路，研究者指出，一種常用的抗排斥藥物或能被重新定向來治療特定類型的肝癌。

圖片來源：Cell Reports/University of Pittsburgh。

研究者Satdarshan Monga說道，我們發(fā)現(xiàn)，β-連環(huán)蛋白基因發(fā)生突變的肝癌或許對雷帕霉素更加易感，而雷帕霉素是一種常用作器官移植過程中的抗排斥藥物，這或許就能幫助研究者重新考慮雷帕霉素的新用途，利用其開發(fā)治療肝癌（尤其是耐藥性肝癌）的新型療法。研究者指出，肝臟中中央靜脈周圍的一系列細(xì)胞中常常攜帶高水平的mTOR蛋白，mTOR蛋白作為對細(xì)胞新陳代謝非常重要的營養(yǎng)和能量傳感器，其在β-連環(huán)蛋白處于活性狀態(tài)的相同細(xì)胞中存在。

Cell Death ＆ Differ：研究揭示線粒體ROS通過細(xì)胞自噬影響肌肉分化的新機制

doi: 10.1038/s41418-018-0165-9

在最近發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death ＆ Differentiation上的一項研究中，來自韓國的研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體ROS能夠刺激PI3K/AKT/mTOR級聯(lián)信號通路，激活的mTORC1隨后會通過對自噬啟動因子ULK1的317位絲氨酸進行磷酸化誘導(dǎo)自噬信號途徑，并且可以上調(diào)參與自噬過程的多個Atg蛋白表達促進肌肉分化。

研究人員進一步用具有抗氧化作用的MitoQ或mTORC1抑制劑雷帕霉素進行處理，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ROS被清除或mTORC1受到抑制的時候，會影響ULK1的磷酸化以及Atg蛋白表達。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)在肌肉分化過程中線粒體ROS能夠通過激活mTOR，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬對細(xì)胞架構(gòu)進行重新改造，提出了線粒體ROS調(diào)節(jié)肌肉分化的一個新調(diào)控機制。

eLife：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞的致命弱點

doi: 10.7554/eLife.32213

失去抑癌基因PTEN在前列腺癌中是非常常見的，一旦缺失這個基因，癌癥就很可能發(fā)生。失去PTEN的一個下游效應(yīng)是導(dǎo)致一種叫做蛋白激酶（Akt）B的蛋白質(zhì)激活增加。Akt在細(xì)胞中有多種功能，包括促進代謝和細(xì)胞增殖——二者都是癌細(xì)胞需要的，因此會促進癌細(xì)胞失控生長和傳播。Akt的過度激活使得癌細(xì)胞對化療產(chǎn)生耐藥性，但是旨在抑制Akt的藥物開發(fā)都因為毒性而失敗。Akt激活還會產(chǎn)生過量的活性氧（ROS），這是細(xì)胞代謝的副產(chǎn)物，會損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括DNA。

來自伊利諾伊大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)雖然癌細(xì)胞中的ROS水平相當(dāng)高，這通常會幫助它們生長和增殖，但是ROS水平超過某一閾值就會產(chǎn)生毒性，這樣就可以選擇性殺死癌細(xì)胞同時不影響正常細(xì)胞。

為了增加癌細(xì)胞中的ROS水平，他們使用一種叫做異硫氰酸苯乙酯（PEITC）的天然化合物抑制了ROS清除因子。在PTEN缺失的小鼠前列腺癌模型中，PEITC聯(lián)合另一種叫做雷帕霉素的藥物幾乎可以完全消除腫瘤，這些小鼠在治療后6個月里都沒有發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)的跡象。

接下來，研究人員靶向了Akt超活化的另一個下游代謝通路：一個叫做己糖激酶 2(HK2)的酶。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)他們敲除小鼠前列腺癌模型中的HK2后，這些小鼠身上的腫瘤停止生長。研究人員在人前列腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象——使HK2失活可以維持前列腺癌細(xì)胞對化療的敏感性。

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