很多肺癌患者被確診前都會(huì)進(jìn)行基因檢測(cè)，測(cè)試自己是否攜帶EGFR基因突變。如有，就有機(jī)會(huì)用上靶向藥（EGFR-TKI）?？砂邢蛩幏N類(lèi)眾多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等…… 各種“替尼”患者聽(tīng)得頭都暈了，到底哪款藥更適合且更有效呢？

其實(shí)，EGFR基因突變只是所有致癌基因突變的一類(lèi)，而同一EGFR基因里頭還有更復(fù)雜的突變。所以，要了解自己適合哪款藥，就得先做基因檢測(cè)，搞明白突變的“底細(xì)”。

通常大多患者在收到報(bào)告的那一刻感受就像是閱讀天書(shū)般，報(bào)告里密密麻麻地堆上了各種字母，可這內(nèi)里真的把不少有關(guān)EGFR基因突變的“底細(xì)”托盤(pán)而出呢。比如，像大家已經(jīng)耳熟能詳?shù)腄el19、L858R，這兩種突變由于比較常見(jiàn)^[1]，顧名思義也就叫做常見(jiàn)突變了。不過(guò)，今天我們的主角并不是它，留待下次再聊。

除了常見(jiàn)突變，患者還可能看到G719X、S768I、L861Q、T790M、Ins20這幾個(gè)字母。別看念起來(lái)很拗口，它們有一個(gè)特殊身份，叫做罕見(jiàn)突變。之所以“罕見(jiàn)”，是因?yàn)樗鼈儍H占所有EGFR基因突變的10%～15%^[2][3]。也就是說(shuō)，100個(gè)攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者中，只有10到15個(gè)為罕見(jiàn)突變患者。

所以，如果基因檢測(cè)顯示患者攜帶G719X、S768I、L861Q等罕見(jiàn)突變，這就提示患者應(yīng)該選擇對(duì)這些突變起作用的靶向藥^[4]。

不過(guò)，EGFR靶向藥也確實(shí)有太多選擇，科學(xué)家就期待從那么多藥物中找到一款“最強(qiáng)選手”來(lái)治療這群罕見(jiàn)突變患者。為此，科學(xué)家們進(jìn)行了多次“評(píng)測(cè)”。理論上，要看靶向藥的療效好不好，通常有兩個(gè)維度，即藥物體外試驗(yàn)和人體臨床研究。

所謂的體外試驗(yàn)，就是在藥物用于人體之前，先把藥物放在含有突變的細(xì)胞液中，觀(guān)察藥物取得最佳效果時(shí)的濃度，其中就以IC50（半數(shù)抑制濃度）作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。什么意思呢？IC50指的是藥物實(shí)現(xiàn)最大抑制效果50%時(shí)的濃度。說(shuō)得更大白話(huà)一些，IC50數(shù)值越小，藥物抑制突變的能力也就越強(qiáng)。從體外試驗(yàn)來(lái)看，對(duì)于多種罕見(jiàn)突變，二代靶向藥阿法替尼的IC50數(shù)值最低^[5]。

阿法替尼、厄洛替尼在不同EGFR突變細(xì)胞液中的IC50值

不僅僅是體外試驗(yàn)，來(lái)自人體臨床試驗(yàn)也證實(shí)了阿法替尼對(duì)EGFR基因罕見(jiàn)突變的治療效果。相比一代靶向藥物而言，阿法替尼對(duì)于EGFR罕見(jiàn)突變的治療效果更好。

去年來(lái)自意大利的Pilotto S教授就報(bào)告過(guò)一代靶向藥治療罕見(jiàn)突變的臨床數(shù)據(jù)^[6]，這項(xiàng)研究納入了35例EGFR罕見(jiàn)突變的非小細(xì)胞肺癌患者，其中罕見(jiàn)突變大多集中在G719X和L861Q。研究發(fā)現(xiàn)，這些罕見(jiàn)突變的患者在接受一代靶向藥治療后，有效率（ORR）25.7%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為5.19個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）14.49個(gè)月。從這些數(shù)據(jù)推測(cè)，一代靶向藥對(duì)罕見(jiàn)突變的有效率較低，也許并不是最適合治療罕見(jiàn)突變的藥物。

那么，二代靶向藥又如何呢？在兩款二代靶向藥中，由于達(dá)克替尼剛上市，暫未披露更多數(shù)據(jù)，因此還是以阿法替尼為例。綜合LUX-Lung 2、3 和6這三個(gè)臨床數(shù)據(jù)^[7]，我們發(fā)現(xiàn)阿法替尼治療G719X突變的ORR將近78%(14/18)，治療S768I和L861Q的ORR分別為100%（8/8）和56.3%（9/16）。

從以上數(shù)據(jù)來(lái)看，阿法替尼在治療G719X、S768I、L861Q這幾個(gè)罕見(jiàn)突變方面確實(shí)“有兩下子”。而另一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣地區(qū)的研究更是直接比較了二代靶向藥和一代靶向藥在罕見(jiàn)突變的療效差異，其中阿法替尼的中位總生存時(shí)間（OS）優(yōu)于一代靶向藥，尤其在G719X、S768I或L861Q的治療上，阿法替尼更是取得了18.3個(gè)月的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS） ^[8]。

每一位患者在確診肺癌的那一刻，都會(huì)有晴天霹靂的感覺(jué)，甚至茫然無(wú)措。幸運(yùn)的是，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的靶向藥物涌現(xiàn)，將給予患者更多的希望，最關(guān)鍵的還是要搞明白突變類(lèi)型。目前，阿法替尼已獲批用于EGFR罕見(jiàn)突變的一線(xiàn)治療。相較于一代靶向藥，阿法替尼對(duì)G719X、S768I和L861Q這類(lèi)罕見(jiàn)突變能更顯著地提高患者生存期，而且藥物已經(jīng)進(jìn)了醫(yī)保，有望讓更多罕見(jiàn)突變患者買(mǎi)得起、用得上、可報(bào)銷(xiāo)。