2019年2月27日訊/生物谷BIOON/---衰老是導(dǎo)致包括心臟病、癌癥和阿爾茨海默病在內(nèi)的許多衰竭性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。這使得對(duì)抗衰老療法的需求變得更加迫切。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)沙克生物研究所的研究人員開發(fā)出一種新的基因療法來(lái)幫助減緩這種衰老過(guò)程。相關(guān)研究結(jié)果于2019年2月18日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome”。 圖片來(lái)自Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0343-4。 這些研究結(jié)果重點(diǎn)介紹了一種新的CRISPR/Cas9基因組編輯療法。它能夠抑制哈欽森-吉爾福德早衰癥綜合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）小鼠模型中觀察到的加速衰老。作為一種罕見(jiàn)的遺傳疾病，哈欽森-吉爾福德早衰癥綜合征也折磨著人類。這種療法對(duì)參與加速衰老的分子通路以及如何通過(guò)基因療法減少有毒蛋白積累提供了重要見(jiàn)解。 論文通訊作者、沙克生物研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說(shuō)，“衰老是一種復(fù)雜的過(guò)程，在這種過(guò)程中，細(xì)胞開始失去它們的功能，因此找到有效的方法來(lái)研究衰老的分子驅(qū)動(dòng)因素對(duì)我們來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。早衰癥是一種理想的衰老模型，這是因?yàn)樗试S我們?cè)O(shè)計(jì)干預(yù)措施，對(duì)它進(jìn)行優(yōu)化并再次快速測(cè)試?！?br> 由于早期發(fā)作和快速進(jìn)展，早衰癥是由LMNA基因突變引起的一組退行性疾病中的最嚴(yán)重形式之一。患有早衰癥的小鼠和人類都表現(xiàn)出許多衰老的跡象，包括DNA損傷、心臟功能障礙和壽命顯著縮短。LMNA基因通常在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生兩種相似的蛋白：核纖層蛋白A（lamin A）和核纖層蛋白C（lamin C）。早衰癥將核纖層蛋白A的產(chǎn)生切換到早衰蛋白（progerin）的產(chǎn)生。早衰蛋白是核纖層蛋白A的一種縮短的有毒形式，它隨著年齡的增長(zhǎng)而累積，并且在早衰癥患者中加劇產(chǎn)生。 論文共同第一作者、Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室研究員Hsin-Kai Liao說(shuō)，“我們的目標(biāo)是減少LMNA基因突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的早衰蛋白積累而產(chǎn)生的毒性。我們推斷早衰癥可通過(guò)CRISPR/Cas9靶向破壞核纖層蛋白A和早衰蛋白來(lái)加以治療?！?br> 這些研究人員利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)將基因療法遞送到表達(dá)Cas9的早衰癥小鼠模型的細(xì)胞中。為此，他們采用了含有兩種合成向?qū)NA（gRNA）和一種報(bào)告基因的腺相關(guān)病毒（AAV）。gRNA引導(dǎo)Cas9蛋白到達(dá)DNA上的特定位點(diǎn)，在那里，它能夠進(jìn)行切割，使得核纖層蛋白A和早衰蛋白失去功能，同時(shí)不會(huì)破壞核纖層蛋白C。這種報(bào)告基因有助于他們追蹤受到AAV感染的組織。 在遞送這種基因療法兩個(gè)月后，這些小鼠變得更強(qiáng)壯和更活躍，而且它們的心血管健康得到改善。它們表現(xiàn)出下降的主要?jiǎng)用}血管退化和延遲的心跳過(guò)緩（bradycardia）發(fā)作---在早衰癥和老年時(shí)常見(jiàn)的兩個(gè)問(wèn)題?？傮w而言，這些接受治療的早衰癥小鼠具有與正常小鼠相似的活動(dòng)水平，而且它們的壽命增加了大約25％。 論文共同作者、Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Pradeep Reddy說(shuō)，“一旦我們改進(jìn)了我們的病毒感染多種組織的效率，我們就對(duì)我們將能夠進(jìn)一步延長(zhǎng)壽命充滿信心?！?br> 總之，這些研究結(jié)果表明使用CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向核纖層蛋白A和早衰蛋白能夠顯著改善早衰癥小鼠的生理健康和壽命。這些結(jié)果為科學(xué)家們最終如何能夠靶向人類中衰老的分子驅(qū)動(dòng)因素提供了重要的新見(jiàn)解。 未來(lái)的研究工作將集中在讓這種療法更有效，并將對(duì)它進(jìn)行改進(jìn)以便用于人體中。當(dāng)前還沒(méi)有治愈早衰癥的方法，但可控制它的癥狀和治療它的并發(fā)癥。 Izpisua Belmonte說(shuō)，“這是基因編輯療法首次應(yīng)用于治療早衰綜合征。它需要一些優(yōu)化，但是相比于其他可用的治療方案，它的不良影響要小得多。這對(duì)于治療早衰癥來(lái)說(shuō)是一個(gè)令人興奮的進(jìn)步?！?br> 與此同時(shí)，在另一項(xiàng)新的研究中，西班牙奧維耶多大學(xué)的José M. P. Freije、Carlos López-Otín及其團(tuán)隊(duì)開也發(fā)出一種基于CRISPR/Cas9的療法來(lái)治療哈欽森-吉爾福德早衰癥綜合征。對(duì)這種療法的測(cè)試結(jié)果表明，它通過(guò)在LMNA基因中引入移碼突變（frameshift mutation）逆轉(zhuǎn)了在哈欽森-吉爾福德早衰癥綜合征小鼠模型和來(lái)自患上這種疾病的患者的細(xì)胞中發(fā)生的一些有害變化。相關(guān)研究結(jié)果于同日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson–Gilford progeria syndrome”。（生物谷 Bioon.com） 參考資料： Ergin Beyret et al. Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0343-4. Olaya Santiago-Fernández et al. Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-018-0338-6. |
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