Editas Medicine 2013年剛成立初即獲得了來(lái)自Third Rock Ventures, Polaris Partners, Flagship Ventures等多家風(fēng)投機(jī)構(gòu)4300萬(wàn)美元A輪資助，隨后成立兩年多的Editas公司于2016年在美國(guó)成功IPO。

公司創(chuàng)始人包括CRISPR基因編輯技術(shù)開(kāi)拓者之一的被《自然》雜志評(píng)為十大科學(xué)人物的MIT教授張峰，多年的合作者哈佛大學(xué)教授 David Liu, Keith Joung以及遺傳學(xué)及分子生物學(xué)奠基人，哈佛大學(xué)教授 George Church。公司CEO，Katrine Bosley女士曾在十多家生物制藥及生物技術(shù)公司擔(dān)任重要職務(wù)。

與“硅谷”在IT界的地理位置一樣，坐落在麻省Kendall Square的獨(dú)特地理位置給Editas與哈佛、Broad Institute等頂尖研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)交流帶來(lái)便利，并不斷為這家的年輕公司輸送著科技人才。即便擁有 “夢(mèng)之隊(duì)”的這家上市公司在基因療法逐漸成為制藥發(fā)展趨勢(shì)的大環(huán)境下，為什么其股票，特別是2019年初一直呈現(xiàn)低迷狀態(tài)？

Katrine Bosley女士擔(dān)任多家生物公司及科研單位任董事會(huì)席位，不僅擁有多年的董事會(huì)管理經(jīng)驗(yàn)，過(guò)去還曾就職于Alkermes 的監(jiān)管事務(wù)部、風(fēng)投公司 Highland Capital Partners 醫(yī)療團(tuán)隊(duì)以及Biogen 戰(zhàn)略規(guī)劃部等，她在生命科學(xué)特別是基因?qū)W方向從基礎(chǔ)科研到商業(yè)化都有很強(qiáng)的經(jīng)驗(yàn)和背景。

可以說(shuō)Bosley是把Editas從哈佛實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)合作帶向基因初創(chuàng)公司IPO不可或缺的功臣，可就在摩根大通醫(yī)療大會(huì)（J. P. Morgan Healthcare Conference）她發(fā)表了持樂(lè)觀態(tài)度的報(bào)告后，于2019年1月底宣布將在3月卸任Editas CEO一職。即便公司再三強(qiáng)調(diào)此舉是出于個(gè)人原因的選擇，她的離職還是造成Editas單日股價(jià)下跌達(dá)22%。

追溯到更早期，Bosley并不是第一個(gè)離職的高管，早前在2018年8月首席醫(yī)學(xué)官Gerald Cox提出跳槽，而他則是在2016年Editas完成IPO后不久加入僅僅擔(dān)任CMO不到3年時(shí)間，然而公司也并未對(duì)Gerald的跳槽給出具體原因。

此前的2016年到2017年，是張峰以及其他三位Editas創(chuàng)始人科研豐收的兩年，他們所在的團(tuán)隊(duì)分別在頂尖學(xué)術(shù)雜志《Nature》和《Science》發(fā)表了超過(guò)20篇的創(chuàng)新性論文，以一種不可思議的速度掀起了CRISPR熱，進(jìn)入了公眾視線。

這些學(xué)術(shù)論文運(yùn)用了生物工程以及分子生物學(xué)方法，將CRISPR系統(tǒng)中關(guān)鍵Cas9蛋白序列隨機(jī)變異，功能性篩選出以特定序列編碼的蛋白并對(duì)其功能加以驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)了保留原有編輯功能但序列更簡(jiǎn)短的SpCas9蛋白，保持編輯效率而將脫靶效應(yīng)控制到未檢測(cè)水平的High-fidelity Cas9，剪切DNA位置選擇性更多的Cas12系列蛋白，以及特異性剪切RNA的Cas13系列蛋白等。該技術(shù)不僅可以用來(lái)修改動(dòng)物體內(nèi)甚至人類(lèi)胚胎中的遺傳物質(zhì)，運(yùn)用在農(nóng)業(yè)改善農(nóng)作物的產(chǎn)量和品性，還可以通過(guò)納米顆粒替代病毒增強(qiáng)其遞送機(jī)制被更廣泛應(yīng)用。

值得注意的是，全球現(xiàn)已展開(kāi)超過(guò) 2,000 個(gè)基因治療臨床試驗(yàn)， 運(yùn)用CRISPR技術(shù)的基因療法是Editas研究管線中最重要的方向。其產(chǎn)品EDIT-101 是基于 CRISPR 基因編輯技術(shù)，用于治療LCA10（ Leber 先天性黑蒙癥 10 型）。LCA10是一種遺傳性視網(wǎng)膜衰退疾病，它是由CEP290基因突變引起的單基因疾病，導(dǎo)致兒童遺傳性失明。

EDIT-101通過(guò)視網(wǎng)膜下注射給藥，將基因編輯系統(tǒng)藥物輸送到眼細(xì)胞中，修正單基因突變而達(dá)到治療效果。2018 年底，Editas 宣布美國(guó)FDA已接受公司關(guān)于 EDIT-101 的新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）。然而Editas此前曾表示希望在2017年底就提交IND申請(qǐng)，由于與合作者Allergan 公司在生產(chǎn)環(huán)節(jié)上的疏忽導(dǎo)致了近一年的延誤，其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手CRISPR Therapeutics憑借治療鐮刀型貧血CTX001成為全球第一個(gè)展開(kāi)臨床試驗(yàn)的CRISPR公司。

CRISPR基因編輯技術(shù)有著無(wú)可取代的快速以及高編輯效率，基因療法的風(fēng)向自然不會(huì)忽略這個(gè)還未被開(kāi)發(fā)而可能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的領(lǐng)域。已經(jīng)上市的CRISPR Therapeutics——Intellia Therapeutics即是Editas Medicine的直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，CRISPR Therapeutics與制藥公司Vertex合作開(kāi)發(fā)CTX001于2018年8月在歐洲開(kāi)展針對(duì)β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的I/II期臨床研究，該公司也與拜耳達(dá)成了3億美元的藥物研發(fā)合作伙伴協(xié)議。Intellia Therapeutics與諾華制藥的合作致力于加速發(fā)展CRISPR技術(shù)在CAR-T細(xì)胞治療和造血干細(xì)胞中的應(yīng)用。

緊跟在3家上市領(lǐng)頭羊的初創(chuàng)公司包括獲得來(lái)自The Column Group A輪投資的Exonics Therapeutics，側(cè)重于分子診斷技術(shù)的Mammoth bioscience以及基于基因編輯異種移植技術(shù)的eGenesis。張峰教授除了Editas還與合作者聯(lián)合創(chuàng)立了Beam Therapeutics，Arbor Biotechnologies的兩家CRISPR生物技術(shù)公司。

被推到風(fēng)口浪尖的CRISPR基因編輯技術(shù)也受到了學(xué)術(shù)圈對(duì)其安全性和可靠性的質(zhì)疑，一系列的科學(xué)試驗(yàn)證實(shí)在CRISPR系統(tǒng)在體內(nèi)可能有脫靶效應(yīng)，被編輯的細(xì)胞可能缺少p53介導(dǎo)的相關(guān)抗癌機(jī)制以及細(xì)胞損傷反應(yīng)1，由CRISPR/Cas9引起的DNA斷裂修復(fù)可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端基因信息大片段丟失以及其他復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異2，3。CRISPR在臨床中一次性可能同時(shí)編輯數(shù)億個(gè)細(xì)胞，上述提到的安全隱患，因?yàn)檫h(yuǎn)離編輯位置以及其不可預(yù)知脫靶以及突變位置，暫緩 CRISPR 直接作為臨床工具的進(jìn)程，促使科研人員改造Cas9結(jié)構(gòu)，優(yōu)化基因編輯技術(shù)。

通俗來(lái)說(shuō)，藥物無(wú)論是感冒沖劑亦或者抗癌藥物都存在一定副作用，“是藥三分毒”這本無(wú)可厚非。早在20世紀(jì)80年代，盡管腫瘤放療療法會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至致死，在沒(méi)有有效的化療或其他藥物的年代，放療還是被允許應(yīng)用于臨床。但臨床試驗(yàn)的目的就是測(cè)試藥物在人體的安全性，保證其毒性帶來(lái)的的危害不會(huì)超出藥效的效益。隨著FDA的完善監(jiān)管以及層出不窮的其他基因療法，安全性已經(jīng)被放在了審核藥物的重要位置。

CRISPR作為一門(mén)年輕的生物技術(shù)在短短4年時(shí)間內(nèi)對(duì)整個(gè)生物科技造成了顛覆性的革命，然而如同其他新生技術(shù)一樣，都必須接受臨床各項(xiàng)試驗(yàn)的苛刻審批最后安全應(yīng)用于健康事業(yè)。

即便是擁有業(yè)界權(quán)威的創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)和強(qiáng)有力的知識(shí)產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢(shì)，Editas Medicine面臨的是CRISPR這門(mén)生物技術(shù)本身的缺陷和臨床應(yīng)用的瓶頸，左右同行的虎視眈眈，以及快速融資之后可能被削弱的企業(yè)掌控力。現(xiàn)階段還隱藏著一系列問(wèn)題，任何一種戰(zhàn)略模式都有其弊端，這些都是初創(chuàng)公司在生物技術(shù)這片戰(zhàn)場(chǎng)存活下來(lái)必將經(jīng)歷的挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)

1. p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells ( Ihry et al. 2018)

2. CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response (Haapaniemi et al. 2018)

3. Repair of double-strand breaks induced by CRISPR–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements (Kosicki et al.)