隨著心血管疾病患者的增多,抗血小板藥物越來越被重視。這類藥物常用的之前只有阿司匹林一種,近年陸續(xù)上市了氯吡格雷、替格瑞洛。 這“三兄弟”各自臨床地位如何?各自有何區(qū)別?該如何選用?這些都是臨床醫(yī)生和心腦血管病患者關(guān)心的問題。 阿司匹林“老大”的地位仍在 目前為止,大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、腦卒中或心血管性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 在所有適應(yīng)抗凝劑治療的患者中,如無阿司匹林用藥禁忌證均應(yīng)選用阿司匹林。 不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷作為替代治療。目前尚無指南推薦替格瑞洛可用于替代阿司匹林。 有些患者誤認(rèn)為新藥、貴藥一定比老藥、便宜藥效果好,找醫(yī)生要求“我經(jīng)濟(jì)條件好,能不能用氯吡格雷、替格瑞洛替代阿司匹林?” 目前專家認(rèn)為,沒有阿司匹林過敏且能耐受阿司匹林副作用,需要單獨(dú)應(yīng)用抗血小板藥物的患者,不建議應(yīng)用氯吡格雷、替格瑞洛替代。因?yàn)槟壳皼]有研究表明后2種藥物可以替代阿司匹林,阿司匹林仍然是心血管疾病抗血小板的老大。 目前氯吡格雷、替格瑞洛主要用于雙聯(lián)抗血小板治療方案(“雙抗”方案):阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛。 不難看出,在抗凝治療中,無論是單藥應(yīng)用還是“雙抗”方案,阿司匹林還是主藥。 作用機(jī)理不同 阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶和血栓烷A2(TXA2)的合成發(fā)揮抗血小板聚集的作用。 阿司匹林作為經(jīng)典的抗血小板藥物,在臨床中應(yīng)用范圍最廣。在動(dòng)脈血栓形成過程中,TXA2是活化血小板的重要因素。而阿司匹林屬于環(huán)氧化酶(COX)抑制劑,主要通過減少TXA2的合成發(fā)揮抗血小板作用。主要用于動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。 對于靜脈血栓栓塞性疾病和心腔內(nèi)血栓的形成抑制作用較弱,其抗栓療效明顯弱于其他抗凝藥物,不作為首選。 氯吡格雷和替格瑞洛都屬于P2Y12受體抑制劑,因此二者不能聯(lián)合應(yīng)用。但氯吡格雷為無活性前體藥物,需經(jīng)肝臟活化后通過選擇性不可逆地抑制血小板ADP受體而阻斷P2Y12依賴激活的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物,有效減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集。 替格瑞洛為非前體藥,無需經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效,直接作用于血小板ADP受體進(jìn)行可逆性結(jié)合。 抗血小板的結(jié)合方式不同,替格瑞洛可逆性的結(jié)合血小板,而氯吡格雷是不可逆的結(jié)合血小板,因此氯吡格雷減少血小板的數(shù)量后只能輸注血小板,而替格瑞洛停藥后血小板的功能可以自行恢復(fù)。 用法用量不同 阿司匹林用于抗凝治療的最佳劑量范圍為75~150mg/d,每天一次給藥。 氯吡格雷首劑頓服300~600mg,常用維持劑量為75mg,每天l次口服??捎糜趯Π⑺酒チ植荒褪芑颊叩奶娲委煛?/p> 替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)用時(shí)180mg首劑后改為常用劑量為90mg,每日2次口服。 氯吡格雷的半衰期為6小時(shí),而替格瑞洛的半衰期為7.2小時(shí),但氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物與P2Y12受體為不可逆結(jié)合,而替格瑞洛與P2Y12受體為可逆結(jié)合,因而氯吡格雷每天服用次數(shù)為一次,而替格瑞洛每天需服藥兩次。 氯吡格雷和替格瑞洛不同 01 起效時(shí)間不同 替格瑞洛起效快,常規(guī)劑量起效時(shí)間為30分鐘至4小時(shí),對于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者能夠快速起效抑制血小板聚集;而氯吡格雷起效相對較慢,常規(guī)劑量起效時(shí)間為2~8小時(shí)。 02 抗血小板作用強(qiáng)度不同 替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng),研究顯示替格瑞洛組在降低心血管死亡、心肌梗死的發(fā)生率高于氯吡格雷組,而在卒中方面無差異。 基于替格瑞洛治療給急性冠脈綜合征(ACS)患者帶來的獲益,國內(nèi)外的相關(guān)指南均推薦,替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。 而在歐洲心臟病協(xié)會(huì)的兩個(gè)權(quán)威指南(2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出,在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷。 血小板對氯吡格雷反應(yīng)可能存在個(gè)體差異,為了克服氯吡格雷的低反應(yīng)性,增加氯吡格雷的劑量或換為替格瑞洛是常見的選擇。 03 安全性不同 長期應(yīng)用替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)略高于氯吡格雷,但短期使用兩者的出血發(fā)生率相似。 基于東亞人群的研究顯示,替格瑞洛在≥75歲患者中的大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于氯吡格雷。因此,對于年齡≥75歲的ACS患者,建議在阿司匹林基礎(chǔ)上選擇氯吡格雷作為首選的P2Y12抑制劑。對于低血小板計(jì)數(shù)患者的抗血小板治療也應(yīng)避免選擇替格瑞洛。 替格瑞洛治療的患者中,最常報(bào)告的不良反應(yīng)還有呼吸困難,這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組患者。替格瑞洛引起呼吸困難發(fā)生率大概為14.5%,多為輕至中度,僅0.4%為重度,多數(shù)能緩解。如果出現(xiàn)呼吸困難的癥狀,癥狀較輕且可以耐受的話,可以繼續(xù)服用但需要密切觀察,如果呼吸困難加重或無法耐受時(shí),建議及時(shí)停藥并看醫(yī)生。 急性冠脈綜合征合并腎功能不全的患者研究顯示,替格瑞洛組的血肌酐顯著升高的比例高于氯吡格雷組;相比氯吡格雷治療組,替格瑞洛組血肌酐升高>50%的比例、腎相關(guān)不良事件、腎功能相關(guān)不良事件均明顯升高。因此,對于腎功能不全患者,應(yīng)首選氯吡格雷+阿司匹林。 研究結(jié)果表明,長時(shí)間使用替格瑞洛可使痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加。痛風(fēng)是替格瑞洛治療時(shí)易見的不良反應(yīng)之一,這可能與替格瑞洛的活性代謝產(chǎn)物影響尿酸的代謝有關(guān)。因此痛風(fēng)/高尿酸血癥患者的抗血小板治療優(yōu)選氯吡格雷。 不難看出,在誘發(fā)出血、呼吸困難、腎功能損害和痛風(fēng)/高尿酸血癥這四個(gè)方面,替格瑞洛的治療安全性不如氯吡格雷。 04 合并用藥注意點(diǎn)不同 氯吡格雷為前體藥物,其部分地通過CYP2C19代謝為其活性代謝物,服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平。因此不推薦聯(lián)合使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑比如奧美拉唑、艾司奧美拉唑、氟康唑、伏立康唑、氟西汀、氟伏沙明、環(huán)丙沙星、卡馬西平等。 特別提醒,氯吡格雷治療中胃不好患者選用抑制胃酸藥物可選用泮托拉唑(或拉索拉唑),不可選用奧美拉唑,因?yàn)閵W美拉唑會(huì)降低氯吡格雷抗血小板效果。 替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝,少部分由CYP3A5代謝。合并使用CYP3A抑制劑可使替格瑞洛的Cmax和AUC增加,因此,應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A強(qiáng)效抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素等聯(lián)合使用。 而合并使用CYP3A誘導(dǎo)劑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低,因此也應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑如地塞米松、苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平聯(lián)合使用。 05 治療成本不同 替格瑞洛的治療成本高于氯吡格雷,氯吡格雷如使用國產(chǎn)藥,成本優(yōu)勢更加明顯。 總體來看,替格瑞洛起效快,抑制血小效應(yīng)板更強(qiáng),在急性冠脈綜合征治療中,其抗栓效果較好,可進(jìn)一步降低死亡率,但其出血的風(fēng)險(xiǎn)更高,而且在呼吸困難、腎功能損害、痛風(fēng)等不良反應(yīng)也高于氯吡格雷。二者臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)由醫(yī)生權(quán)衡利弊做出正確的選擇。 抗凝治療期間,無論服藥那種藥物,患者需要重點(diǎn)關(guān)注是否有出血癥狀,如牙齦出血、鼻黏膜出血、皮膚瘀斑或大便發(fā)黑等,如果有出血傾向,需及時(shí)停藥并報(bào)告醫(yī)生。 相關(guān)鏈接 ASC急診快速診治指南(2019)有關(guān)三藥的使用推薦 ASC所有無阿司匹林禁忌證的患者均立即服用阿司匹林(負(fù)荷量300mg,繼以75~100mg/d長期維持); 在阿司匹林基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用一種p2y12受體拮抗劑至少12個(gè)月,除非有極高出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌證p2y12受體拮抗劑首選替格瑞洛(180mg負(fù)荷量,以后90mg/次,2次/d); 既往服用氯吡格雷的患者,在入院早期可換用替格瑞洛(劑量同上),除非存在替格瑞洛禁忌證; 不能使用替格瑞洛的患者,應(yīng)用氯吡格雷(300~600負(fù)荷量,以后75mg/次,1次/d); 接受溶栓治療的患者,應(yīng)盡早在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用替格瑞洛或氯吡格雷(年齡>75歲者,建議應(yīng)用氯吡格雷,不用負(fù)荷量,75mg/次,1次/d)。 對于有消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者,可在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用質(zhì)子泵抑制劑。 參考文獻(xiàn) 1.氯吡格雷藥品說明書. 2.替格瑞洛藥品說明書. 3.《急性冠狀動(dòng)脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家共識》.中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì).2018. 4.中國醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)等.急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)[J].臨床急診雜志,2019,20(4):253-261. |
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