近年來，人們的生活水平在不斷提高，健康意識也在增強(qiáng)，并且健康保障措施也在日漸完善，世界人口的平均壽命得以延長。在這一趨勢下，人口老齡化問題日益嚴(yán)重，癡呆患者逐年增加。阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的患者數(shù)量也在不斷上升。AD 俗稱為老年癡呆或老年認(rèn)知功能障礙，發(fā)生在老年早期或者老年期。AD 的臨床表現(xiàn)主要為：漸進(jìn)性記憶障礙、人格改變及語言障礙、認(rèn)知功能障礙等多種神經(jīng)精神癥狀。目前，AD 不僅危害了老年人的身心健康，給他們帶來痛苦，還給整個家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，必須要高度重視起來。21 世紀(jì)以來，有大量的研究證實，人類共生微生物對宿主健康的影響非常大，人類約有95% 的共生微生物位于腸道。從近幾年的研究中我們也發(fā)現(xiàn)，腸道微生物通過微生物- 腸- 腦軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互聯(lián)系，直接給大腦功能及行為帶來影響。在深入研究人體共生微生物后發(fā)現(xiàn)(Research Progress of Alzheimer's Disease and Intestinal Microorganism)，有很多疾病的狀態(tài)與腸道微生物的數(shù)量及組成都是具有相關(guān)性的，如高血壓、糖尿病、肝硬化、抑郁癥、自閉癥、帕金森病 等。目前，對 AD 與腸道微生物兩者的相關(guān)性的研究還處于起步階段，腸道微生物對大腦功能和行為的影響以及在抑郁癥、自閉癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。

腸道微生物對人體的重要性

腸道微生物是指動物腸道中存在的大量微生物，并且這群微生物的生存要依托于動物的腸道，可以幫助寄主完成多種生理生化功能。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，研究腸道微生物也成了當(dāng)前一個重要研究課題，受到廣泛關(guān)注，在宿主的正常生理功能得以維持下，腸道微生物從中發(fā)揮了重要作用。人體腸道能將一個良好的棲息環(huán)境提供給微生物，成人的腸道內(nèi)一般可高達(dá)1014 個微生物;質(zhì)量則與人體的肝臟非常接近，達(dá)到1.2 kg;其中約包含人體自身150 倍的基因數(shù)目。腸道微生物作為最龐大、最復(fù)雜的人體微生態(tài)系統(tǒng)，它的改變還會改變大腦的功能，進(jìn)而影響到宿主的行為。總之，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物既能對人類及動物的認(rèn)知行為起到調(diào)節(jié)作用，也可以調(diào)節(jié)人體健康，在膳食和宿主之間起到了橋梁作用。

腸道微生物對阿爾茨海默病的影響

腸道微生物與大腦免疫功能。德國研究人員通過最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物會影響大腦免疫功能，這與阿爾茨海默病癥及帕金森病癥等相關(guān)的腦部疾病可能有密切關(guān)系。該項研究成果已經(jīng)在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上發(fā)表。德國弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在動物中進(jìn)行了首次試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗鼠腸道細(xì)菌能對大腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞的功能及其成熟過程進(jìn)行有效控制。小膠質(zhì)細(xì)胞也被稱為“腦內(nèi)醫(yī)生”，可對受損腦組織進(jìn)行修復(fù)，這是其自身的一個特殊功能。目前，有多項研摘要：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制為治療帶來了困難。認(rèn)知功能損傷是該病的主要表現(xiàn)，目前還沒有特別有效的治療方法能夠逆轉(zhuǎn)病情。近年來，在微生態(tài)學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)腸道菌群作為寄居在人消化道內(nèi)的大量微生物，與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。腸道微生物通過微生物- 腸- 腦軸調(diào)節(jié)宿主大腦功能和行為，進(jìn)而給腸道微生物的組成和腸道的生理功能帶來影響，影響宿主的認(rèn)知行為，增加或降低宿主患阿爾茨海默病的風(fēng)險。本文通過分析腸道微生物對人體的重要性及腸道微生物對阿爾茨海默病的影響，為預(yù)防及治療AD 的提供新的研究思路和方法。研究表明，在阿爾茨海默病癥及帕金森病癥等疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞扮演了重要角色。但是，科學(xué)界對小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和激活過程仍不清楚。通過動物試驗，研究人員也發(fā)現(xiàn)，在無菌環(huán)境中長大的實驗鼠大腦中可以發(fā)現(xiàn)不成熟的、萎縮的小膠質(zhì)細(xì)胞，大腦內(nèi)的炎癥對其刺激并沒有反應(yīng)。在給普通實驗鼠喂食四周可以殺死腸道細(xì)菌的抗生素之后，實驗鼠的腦部免疫應(yīng)答被抑制。由此可以認(rèn)為，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞與腸道微生物之間必然存在著持續(xù)的信息流。此外，研究人員在實驗中還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對奶制品、膳食纖維進(jìn)行分解時，還會有一種短鏈脂肪酸產(chǎn)生，所產(chǎn)生的脂肪酸能通過血液循環(huán)進(jìn)入大腦，從而幫助小膠質(zhì)細(xì)胞對炎癥能做出快速有效的反應(yīng)。該試驗表明，腸道微生物對小膠質(zhì)細(xì)胞的生長有很大影響，這一點體現(xiàn)出大腦健康離不開均衡膳食。研究人員表示，這種機(jī)理對人類來說可能是適用的，但是究竟腸道微生物對人類大腦能造成多大的影響，仍需要繼續(xù)研究。

腸漏、腦漏與阿爾茨海默病(AD)的關(guān)系。在人的胃腸道黏膜表面排列著單層上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞就形成了一層腸道黏膜屏障保護(hù)，從而避免被病原微生物感染，也可以阻止一些有害的有機(jī)體進(jìn)入血液循環(huán)給人類健康造成威脅，包括化學(xué)物、顆粒物、細(xì)菌等，有利于保護(hù)宿主的健康。細(xì)胞間以緊密連接的方式相連，一旦緊密連接出現(xiàn)空隙，那么就會增加腸道通透性，出現(xiàn)腸漏。如果腸道屏障功能出了問題，腸道通透性增加，病原體進(jìn)入血液，增加身體的炎癥反應(yīng)，引發(fā)疾病。對于大腦的發(fā)育和功能來說，血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)的完整性是至關(guān)重要的。通常人們認(rèn)為血腦屏障具有不可透過性，它可以對要進(jìn)入大腦的可能有危害的物質(zhì)進(jìn)行阻止。但是隨著不斷的開展研究，近期發(fā)現(xiàn)很多物質(zhì)都對血腦屏障的完整性造成威脅，使大腦內(nèi)紛紛進(jìn)入各種各樣的分子，不利于大腦健康，其中包括蛋白、病毒甚至是細(xì)菌。腸道環(huán)境被迫改變，那么大腦保護(hù)其免受有毒物質(zhì)侵害的能力也會被漸漸的破壞掉。腸漏引起的炎癥最終會導(dǎo)致腦漏(leaky brain)，引起血腦屏障的通透性增加。實現(xiàn)血腦屏障的完整性離不開腸道微生物的平衡，而腸漏可以破壞腸道菌群平衡。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠血腦屏障的通透性增加時，重建小鼠腸道菌群平衡后，其血腦屏障的通透性也隨之降低。在正常的腸道菌群中， 革蘭氏陰性菌占有50%-70%，脂多糖(LPS)是脂質(zhì)和多糖的復(fù)合物，為革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分。脂質(zhì)A(Lipid A)是構(gòu)成內(nèi)毒素活性的糖脂，以共價鍵與多糖鏈連接。LPS 是內(nèi)毒素和重要群特異性抗原(O 抗原)，在健康條件下，LPS被腸道粘膜阻擋在腸外，當(dāng)腸道內(nèi)菌群失調(diào)嚴(yán)重時，便會引起腸粘膜通透性增加，LPS 便會進(jìn)入到血液中，引起身體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。由此可見，LPS 在血液中的水平不僅能表現(xiàn)出身體炎癥，也更表現(xiàn)出腸漏。通過研究還發(fā)現(xiàn)，AD 患者血漿中的LPS 水平要高出健康對照的三倍。還發(fā)現(xiàn)腹腔注射LPS 的小鼠導(dǎo)致記憶學(xué)習(xí)障礙。試驗發(fā)現(xiàn)小鼠海馬中Aβ 表達(dá)水平增高。海馬是大腦的記憶中樞，Aβ 是導(dǎo)致AD 發(fā)病的關(guān)鍵蛋白，血腦屏障破壞后，Aβ透過血腦屏障從血液向大腦轉(zhuǎn)入增加，而轉(zhuǎn)出降低。因此，給大鼠腹腔注射LPS，可以通過改變血腦屏障通透性，改變對Aβ 的轉(zhuǎn)運及清除，使Aβ 在腦內(nèi)聚集、沉積，導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶障礙。研究發(fā)現(xiàn)，糞便鈣衛(wèi)蛋白水平的升高也是腸道炎癥的標(biāo)記物，還發(fā)現(xiàn)腸道通透性與糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度之間有明顯相關(guān)性。研究人員還對22 位AD 患者的糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度進(jìn)行了仔細(xì)的分析，結(jié)果表明其濃度與對照組相比高很多，說明AD 患者的腸道通透性增加。

腸道微生物通過微生物- 腸- 腦軸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著調(diào)節(jié)的作用，腸道菌群的失衡，抗生素干預(yù)，益生菌調(diào)節(jié)，飲食結(jié)構(gòu)都可能影響到中樞系統(tǒng)的功能，引發(fā)記憶功能障礙，認(rèn)知行為改變等癥狀。腸道菌群的失衡也會引起腸道粘膜和血腦屏障的破壞，引發(fā)炎癥反應(yīng)損害神經(jīng)元細(xì)胞。目前，腸道微生物與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究還較少，在未來的研究中，可以篩選出特定微生物使其在健康動物體內(nèi)過表達(dá)，觀察研究其可否引起AD 的相關(guān)癥狀及病理改變。另一方面，對AD 模型通過對腸道微生物的干預(yù)，尋找出能改善記憶功能和認(rèn)知障礙的微生物，可能會成為治療AD 的一個新方向。