在這個繁忙的世界里，日常生活和維持身體健康之間要達到平衡是一個非常大的挑戰(zhàn)。媒體和其它信息來源的健康建議源源不斷地對我們狂轟亂炸，讓我們手足無措，不知道哪些該信，哪些不該信。目前，最具有新聞價值的話題之一就是腸道微生物對于我們健康的影響。在這個話題中，一個有趣的發(fā)現(xiàn)就是腸道細菌與心理健康之間的聯(lián)系。這一新興的研究領(lǐng)域使得科學(xué)家和公眾開始關(guān)注微生物和我們的思想的關(guān)系。

腸道微生物影響行為

無菌小鼠表現(xiàn)出過度的應(yīng)激反應(yīng)，這一研究點燃了人們對于腸腦軸以及微生物在應(yīng)激相關(guān)行為中的作用的關(guān)注。無菌小鼠在完全無菌的環(huán)境中長大，不攜帶任何細菌。因為腸道微生物對于免疫系統(tǒng)的發(fā)育是必需的，因此無菌小鼠的免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善。在應(yīng)激條件下，無菌小鼠的血清應(yīng)激激素水平顯著升高。此外，無菌小鼠的大腦組織中應(yīng)激相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)生化物質(zhì)水平也發(fā)生了改變。

一些研究通過標準的行為測量工具分析了無菌小鼠的焦慮樣行為。高架十字迷宮就是利用動物對新異環(huán)境的探究特性和對高懸的開放臂的恐懼形成矛盾沖突行為來考察動物的焦慮狀態(tài)。由于恐懼和焦慮，動物傾向于花更多的時間在封閉的環(huán)境中進行探索，因此動物在封閉臂停留的時間越長，動物越焦慮。2011年，Neufeld等研究發(fā)現(xiàn)無菌小鼠在開放臂停留的時間更長，進入開放臂的次數(shù)更多，這一研究在不同的實驗室也得到了重復(fù)，說明無菌小鼠的焦慮樣行為降低。

免疫系統(tǒng)與行為之間的聯(lián)系是長期存在的，由于腸道菌群對于免疫系統(tǒng)的發(fā)育非常重要，因此腸道菌群也被認為是炎癥和焦慮樣行為的重要調(diào)節(jié)因素。研究通過改變嚙齒類動物的腸道菌群可以改變動物的免疫狀態(tài)，同時改變動物的行為表現(xiàn)。

在飲水中添加廣譜抗生素可以改變宿主的腸道菌群組成，改變腸道通透性，從而改變宿主的炎癥狀態(tài)。給正常小鼠補充新霉素、桿菌肽和匹馬霉素降低了小鼠的焦慮樣行為，而給無菌小鼠補充這些抗生素不會改變其行為表型，表明行為改變受到微生物的調(diào)節(jié)。除了使用抗生素以外，給健康的嚙齒動物補充益生菌也能改變其行為。

給健康成年的雄性小鼠補充鼠李糖乳桿菌28天可以降低小鼠的焦慮和抑郁樣行為。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)補充瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌的混合益生菌14天也可以降低大鼠的焦慮樣行為。給健康志愿者補充該益生菌組合30天也能緩解其心理壓力，說明益生菌在臨床上治療焦慮和情緒障礙有一定的潛力。也有研究顯示益生菌干預(yù)可以降低炎癥。總之，無菌小鼠、抗生素處理以及益生菌干預(yù)的研究表明腸道菌群的改變可能改變炎癥狀態(tài)以及應(yīng)激相關(guān)的行為表現(xiàn)。

細菌感染和炎癥增加也與焦慮樣行為的增加有關(guān)，而且行為改變的程度與炎癥改變的程度相關(guān)。例如，口服低于致病劑量的檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）和空腸彎曲桿菌（Campylobacter jejuni）可以增加小鼠的焦慮樣行為. 這些行為改變通常伴隨著某些神經(jīng)元的激活，但是低劑量的食源性病原菌并沒有引起系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)。這表明局部的胃腸道炎癥刺激能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元相互作用影響宿主行為。相反，嚙齒動物外周感染激活先天免疫反應(yīng)能夠增加焦慮樣行為，也能影響抑郁樣行為、學(xué)習(xí)和記憶等其它行為。有證據(jù)表明，腸道菌群參與調(diào)節(jié)外周感染與焦慮樣行為之間的聯(lián)系。例如，小鼠感染非侵入性的鞭蟲導(dǎo)致胃腸道炎癥和焦慮樣行為增加，補充益生菌長雙歧桿菌可以糾正這種行為，說明腸道菌群參與調(diào)節(jié)這種反應(yīng)。

隨著腸道菌群參與調(diào)節(jié)大腦功能和行為的研究越來越多，那么問題來了，補充益生菌是否可以影響行為呢？許多研究調(diào)查了補充益生菌對行為的影響。研究發(fā)現(xiàn)，給健康的大鼠和小鼠補充益生菌可以降低焦慮和抑郁樣行為，說明腸道菌群在維持正常身體穩(wěn)態(tài)中的功能。

重要的是，一些在健康成年人中進行的研究也表現(xiàn)出類似的結(jié)果。一項雙盲、安慰劑-對照、隨機實驗發(fā)現(xiàn)，給健康志愿者補充瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌30天可以影響其心理狀態(tài)，焦慮和抑郁水平降低。有趣的是，這一心理健康效應(yīng)同時伴隨著應(yīng)激激素皮質(zhì)醇水平的降低。另一項研究調(diào)查了益生菌與大腦活性之間的聯(lián)系，給健康志愿者服用益生菌發(fā)酵的乳制品，會改變大腦連接，功能性核磁共振神經(jīng)影像學(xué)評估發(fā)現(xiàn)控制情緒和感覺的中樞腦區(qū)受到明顯影響。這些證據(jù)充分表明微生物-大腦之間的信號連接對于正常身體穩(wěn)態(tài)和大腦日常功能非常重要。

隨著研究的繼續(xù)深入，益生菌的疾病治療潛力也越來越明顯，許多動物研究表明益生菌能夠糾正或改善疾病動物模型的行為缺陷。值得注意的是，目前研究過的益生菌數(shù)量有限，不是所有益生菌都有作用，研究較多的是焦慮和抑郁。長雙歧桿菌能夠糾正鞭蟲感染導(dǎo)致的炎癥所誘導(dǎo)的焦慮樣行為以及DSS誘導(dǎo)的腸炎模型的焦慮樣行為。嬰兒雙歧桿菌可以糾正母子分離應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁樣行為，也表明微生物-腸-腦軸在早期生活應(yīng)激反應(yīng)中的作用。

補充羅伊氏乳桿菌可以減少應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為增加。瑞士乳桿菌能夠阻止飲食誘導(dǎo)的小鼠焦慮樣行為增加。瑞士乳桿菌也能阻止高血氨誘導(dǎo)的大鼠焦慮樣行為，并且能糾正高血氨誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。瑞士乳桿菌聯(lián)合長雙歧桿菌能夠阻止或減弱心肌梗死誘導(dǎo)的大鼠焦慮樣行為、社交障礙和抑郁樣行為。這些研究都提供大量的證據(jù)表明腸道細菌能夠有效地調(diào)節(jié)行為。

腸道細菌調(diào)節(jié)行為的可能機制

腸道微生物通過免疫信號、神經(jīng)途徑、改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)水平和基因表達以及改變腸道通透性來調(diào)節(jié)腸腦軸和影響宿主行為。炎癥狀態(tài)和焦慮樣行為之間存在強烈的相關(guān)性。理解腸道炎癥的改變、外周血免疫標記物和大腦免疫信號系統(tǒng)的改變?nèi)绾斡绊懰拗餍袨槭莻€非常有趣的話題。

當(dāng)考慮腸道菌群與大腦之間的聯(lián)系時，腸道通透性問題是一個非常重要的考慮因素。腸道通透性增加通常被稱為“腸漏”，大量的新聞報道了腸漏與抑郁之間的關(guān)系。2012年的一項臨床調(diào)查研究顯示35%的抑郁癥患者血液中發(fā)現(xiàn)對共生細菌存在免疫反應(yīng)的證據(jù)，而抑郁患者中這種免疫反應(yīng)的存在與胃腸道癥狀相關(guān)。心肌梗死可以誘導(dǎo)大鼠焦慮樣行為增加，也可導(dǎo)致腸道通透性增加。瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌能夠逆轉(zhuǎn)心肌梗死誘導(dǎo)腸道通透性改變和糾正焦慮樣行為。

神經(jīng)途徑是腸腦軸雙向交流的中心，包括腸道神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。通過迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷迷走神經(jīng)與大腦之間的交流，表明迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)腸道微生物與大腦之間交流中的作用。補充鼠李糖乳桿菌可以改變焦慮和抑郁樣行為，但這種改變會因為迷走神經(jīng)切斷而消失。此外，長雙歧桿菌可以逆轉(zhuǎn)DSS腸炎誘導(dǎo)的焦慮樣行為也受到迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)，但值得注意的是補充長雙歧桿菌不能改變DSS誘導(dǎo)的胃腸道炎癥。類似的，補充嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌的混合益生菌能夠糾正焦慮樣行為，但不能減少應(yīng)激條件下檸檬酸桿菌誘導(dǎo)的腸道炎癥。

相反，抗生素誘導(dǎo)焦慮樣行為減少不受到迷走神經(jīng)的影響?？股靥幚韺?dǎo)致了腸道菌群的改變，硬壁菌門和放線菌門細菌顯著增加，而變形菌門和擬桿菌門細菌顯著減少?？股卣T導(dǎo)的行為變化可能是由于腸道細菌的變化而導(dǎo)致腸道細菌產(chǎn)生的那些直接或間接作用于大腦的物質(zhì)的變化而引起的。

腸道菌群的改變也導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因和蛋白質(zhì)表達水平的變化，以及神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變。無菌小鼠的海馬和大腦皮層中的神經(jīng)可塑性基因腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平發(fā)生改變。雖然無菌小鼠中BDNF的這種變化存在性別和品系的差異，但這一發(fā)現(xiàn)也清楚的表明了腸道菌群與神經(jīng)可塑性相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系。同樣，抗生素處理也可以改變與焦慮和抑郁相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)（杏仁核和海馬）的BDNF的水平。

除了神經(jīng)可塑性和突觸系統(tǒng)，腸道菌群也影響大腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)的水平。無菌小鼠中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺和五羥色胺的水平發(fā)生改變，同時五羥色胺和多巴胺受體也發(fā)生改變。給小鼠補充鼠李糖乳桿菌可以改變一些應(yīng)激相關(guān)的腦區(qū)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體的水平。外周色氨酸代謝的改變也預(yù)示著中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變化，因為無菌小鼠血清色氨酸增加，犬尿氨酸/色氨酸比例降低。

迄今為止的研究已經(jīng)提供了明確的證據(jù)表明細菌影響宿主的大腦功能和行為。今后，仍然許多更多的臨床工作直接檢查抑郁和焦慮患者的微生物-腸-腦軸的狀況，包括比較分析健康個體和情緒或焦慮障礙患者的免疫標記、腸道功能和大腦活動。這些將為研究益生菌在心理健康領(lǐng)域的治療潛力鋪平道路。將益生菌研究延伸到廣譜的共生菌將幫助我們了解益生菌在改善焦慮和抑郁相關(guān)癥狀中的特異性。