腸道菌群遙控大腦。圖片來(lái)自NPR

編譯 | 華夢(mèng)藝

責(zé)編 | 葉水送

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上世紀(jì)70年代美國(guó)盛行這句諺語(yǔ)“You are what you eat”（你的身體由你的食物決定），隨著近些年來(lái)人們對(duì)健康生活理念的關(guān)注，這句話也越來(lái)越多地被重提起。這句話翻譯過(guò)來(lái)，大概就是你的飲食結(jié)構(gòu)決定你的性格。不過(guò)，我們今天的主題并不是討論各個(gè)地區(qū)的美食與文化，也不是討論如何健康地吃喝，而是從另一個(gè)方面去解讀這句話——“You are what kind of bacterial you have“（你體內(nèi)的細(xì)菌決定了你的性格）。

這句話是有出處的，實(shí)際上來(lái)源于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）2015年發(fā)表的一篇新聞特稿——“細(xì)菌影響大腦”（Microbes on the mind），文章的主角就是“腸道內(nèi)的菌群軍團(tuán)”。

用“軍團(tuán)”這樣的詞語(yǔ)來(lái)定義我們腸道菌群，絕不是危言聳聽(tīng)。定居在腸道中的菌群數(shù)量驚人，它們是人體自身細(xì)胞總數(shù)的10倍多，而這些菌群編碼的基因數(shù)也遠(yuǎn)超人體基因總數(shù)。這些體積微小的細(xì)菌，幾乎占據(jù)了胃腸道表面粘膜的每一寸“領(lǐng)土”。研究顯示，胃以及其內(nèi)容物中所含有的微生物細(xì)胞約為1000個(gè)/克，盤區(qū)折疊的小腸中的微生物高達(dá)每克10³-10⁷個(gè)細(xì)胞的水平，而產(chǎn)生和儲(chǔ)存糞便的結(jié)腸則儼然是這些微生物生活的“樂(lè)園”，這里的微生物數(shù)量高達(dá)10¹²個(gè)/克。難怪有人戲稱，我們=10%的人體細(xì)胞+90%的細(xì)菌，更有人認(rèn)為，也許這些菌群才是人身體真正的主宰。盡管這些都是玩笑，近期一系列的研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群與人類的行為情緒有著奇妙的關(guān)聯(lián)。

2014年，美國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)圍繞“大腦-微生物組關(guān)系”主題，召開(kāi)了一次史無(wú)前例的研討會(huì)。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NIHM）撥款100萬(wàn)美元用以資助這一研究項(xiàng)目，而美國(guó)海軍研究局則計(jì)劃在2016年9月之前，將此項(xiàng)研究資金增加至330萬(wàn)美元。有了經(jīng)費(fèi)的支持，相關(guān)研究者們都“鼓足干勁、力爭(zhēng)上游”，形式一片大好。不過(guò)在大家真正接受“體內(nèi)微生物影響大腦”這個(gè)“前衛(wèi)”的觀點(diǎn)之前，先驅(qū)者們的探索之路并沒(méi)有現(xiàn)在這樣順利。

2013年，加拿大麥克瑪斯特大學(xué)精神病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)學(xué)系簡(jiǎn)·福斯特（Jane Foster）教授在《Neuroastroenterology and Motility》雜志上發(fā)表了一篇腸道微生物相關(guān)的文章。關(guān)于這篇文章，F(xiàn)oster教授是這樣描述的，“迄今為止，這是在我所有發(fā)表的文章中，經(jīng)歷最為曲折的一篇?！边@篇名為《無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出焦慮行為的減輕癥狀與中樞神經(jīng)中化學(xué)物質(zhì)改變的關(guān)系研究》文章，從2011年接收到正式發(fā)表，花了整整兩年時(shí)間，期間也是爭(zhēng)議不斷，受到很多審稿人的質(zhì)疑。對(duì)大部分中規(guī)中矩的神經(jīng)學(xué)以及微生物學(xué)研究者來(lái)說(shuō)，腸道微生物直接影響大腦的推斷，實(shí)在令他們難以接受。

不過(guò)，好在科學(xué)家們通常都隨時(shí)準(zhǔn)備擁抱驚世駭俗的科學(xué)新發(fā)現(xiàn)。在這之后，關(guān)于“腸內(nèi)菌群影響大腦”的研究，大部分論文發(fā)表都比較順利?！皶r(shí)代一直在進(jìn)步，”福斯特教授表示。目前她的大部分文章在經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審查后，一般只需4至6個(gè)月就能順利刊發(fā)。

越來(lái)越多的科學(xué)探索者尋找到了“菌群-大腦”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的蛛絲馬跡，各種各樣的研究結(jié)果都暗示著細(xì)菌以及它們的附屬產(chǎn)物可能對(duì)大腦有著不可忽視的影響?！澳c道微生物影響我們身體代謝這個(gè)觀點(diǎn)對(duì)于很多人來(lái)說(shuō)，直覺(jué)上都是可以接受的。”美國(guó)人腸道菌群工程（American Gut Project）的創(chuàng)始人羅伯·奈特（Rob Knight）這樣認(rèn)為。不同于大部分實(shí)驗(yàn)抽樣調(diào)查的原則，該項(xiàng)目接收所有志愿者提供的信息。參與的志愿者需如實(shí)填寫飲食、健康和抗生素使用情況的調(diào)查表，并使用實(shí)驗(yàn)室提供的試劑盒挑取口腔、面部以及排泄物中的微生物。當(dāng)他們將這些郵寄到實(shí)驗(yàn)室后，會(huì)得到一份關(guān)于體內(nèi)微生物的報(bào)告，一個(gè)屬于他們自己的“二維碼”，用來(lái)存儲(chǔ)和讀取自身的微生物信息。

大部分對(duì)腸道微生物-腦的研究受到2004年日本九州大學(xué)Nobuyuki Sudo等人研究的啟發(fā)。他們發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌狀態(tài)下出生以及成長(zhǎng)的小鼠面對(duì)壓力時(shí)通常會(huì)更敏感。

研究人員將無(wú)菌小鼠和正常小鼠暫時(shí)性放置于同一個(gè)封閉空間中一段時(shí)間后，檢測(cè)兩組小鼠血漿中應(yīng)激激素水平發(fā)現(xiàn)，面對(duì)暫時(shí)的壓力，和人類相似，兩組小鼠血漿中的應(yīng)激激素-促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平都有顯著提升。不過(guò)相比于正常的小鼠，無(wú)菌小鼠體內(nèi)應(yīng)激激素水平升高將近兩倍。

從出生就一直生活在無(wú)菌環(huán)境中的小鼠，是研究細(xì)菌對(duì)大腦影響的理想模型。圖片來(lái)自Caroline Westwater

這些有趣的實(shí)驗(yàn)引起了廣泛的關(guān)注。一些研究結(jié)果表明，無(wú)菌小鼠大腦皮質(zhì)以及海馬區(qū)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）低于正常小鼠的水平，其他相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)在無(wú)菌小鼠中似乎也受到一些影響，但這些系統(tǒng)究竟發(fā)生了怎樣的變化，研究者還不能給出一致的結(jié)論。這些零碎卻有力的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，已經(jīng)讓大腦與腸道菌群連接的通路依稀可見(jiàn)，然而行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻成了這條輪廓初現(xiàn)道路上的新障礙。

盡管在之前的應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中，無(wú)菌小鼠體內(nèi)的應(yīng)激激素水平顯著高于正常小鼠，但在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中，這些小鼠卻表現(xiàn)的更加“氣定神閑”，它們似乎更喜歡待在暴露的場(chǎng)所。這對(duì)天性謹(jǐn)慎膽小的小鼠來(lái)說(shuō)，算是“無(wú)菌小鼠不怕虎”。

為了更好地理解腸道菌群這個(gè)“龐大的軍團(tuán)”究竟如何給遠(yuǎn)在“千里之外”的大腦“發(fā)號(hào)施令”，研究者通過(guò)細(xì)菌轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)人為地改變了腸道菌群的組成。在眾多的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，麥克馬斯特大學(xué)的約翰·克萊恩（John Cryan）研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)給腸道菌群軍團(tuán) “大換血”，讓幾只膽小羞怯的小鼠成功轉(zhuǎn)型為驍勇善戰(zhàn)的“冒險(xiǎn)家”，例如將生性膽大的NIH Swiss型小鼠的腸道細(xì)菌移植到天生糾結(jié)猶豫的BALB/c型小鼠體內(nèi)，三個(gè)星期后，BALB/c型小鼠搖身一變成了果斷驍勇的“騎士”。更有趣的是，當(dāng)NIH Swiss型小鼠移植了膽小的BALB/c型小鼠細(xì)菌后，前者居然花了比平時(shí)三倍多的時(shí)間才謹(jǐn)慎地從實(shí)驗(yàn)臺(tái)上走下來(lái)。

除了將不同菌群轉(zhuǎn)染至小鼠，研究者們還進(jìn)行了一種更“偷懶”的方法：直接給小鼠喂食不同種類的菌株，這樣“簡(jiǎn)單粗暴”的實(shí)驗(yàn)方法很快有了收獲：喂食長(zhǎng)雙歧桿菌以及短雙歧桿菌的小鼠面對(duì)焦慮時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度均會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低。當(dāng)然這兩種細(xì)菌對(duì)小鼠性情進(jìn)行了不同的改造：短雙歧桿菌讓小鼠變得更加勇敢，而長(zhǎng)雙歧桿菌則讓小鼠在面對(duì)壓力時(shí)，體溫不至于變化過(guò)快。

為什么科學(xué)家們要如此大費(fèi)周章去解開(kāi)細(xì)菌、行為以及生化過(guò)程改變之間的種種謎團(tuán)？

其中一個(gè)重要的動(dòng)機(jī)應(yīng)該是科學(xué)家想通過(guò)改變體內(nèi)微生物從而直接治療部分心理疾病。當(dāng)然，相關(guān)的體內(nèi)微生物學(xué)研究已經(jīng)有一些發(fā)現(xiàn)：微生物對(duì)于和壓力與焦慮相關(guān)的神經(jīng)回路的影響可能集中在一些關(guān)鍵的發(fā)育階段。巧合的是，在干預(yù)治療部分心理健康疾病時(shí)，也有幾個(gè)非常關(guān)鍵的時(shí)期。例如，自閉癥的發(fā)生很有可能源于大腦早期發(fā)育過(guò)程中的一些尚未解決的問(wèn)題，而精神分裂癥的發(fā)生（至少一部分）是由青少年以及成年早期腦部成熟過(guò)程中的缺陷引起。如果體內(nèi)微生物確實(shí)被證明在大腦發(fā)育的敏感階段扮演了重要的角色，那么微生物未來(lái)作為治療心理健康疾病靶點(diǎn)的可能性也將大大提升。

事實(shí)上，已有證據(jù)證明細(xì)菌可能影響早期腦部回路及功能。研究者們發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌小鼠中轉(zhuǎn)入相應(yīng)的腸道細(xì)菌可改變一些異常的行為，但這種處理只有在10周齡前才能起作用。Sudo等人的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠體內(nèi)過(guò)高的應(yīng)激激素也可以被小鼠6周齡時(shí)轉(zhuǎn)入的細(xì)菌逆轉(zhuǎn)，但同樣的處理，對(duì)14周齡的小鼠就已失效了。這些結(jié)果在提示我們，體內(nèi)菌群的存在或缺失對(duì)塑造與焦慮壓力相關(guān)的神經(jīng)回路起到非常關(guān)鍵的作用。然而，一旦這些回路在無(wú)菌小鼠體內(nèi)以錯(cuò)誤的方式建立，即使后期再使用相關(guān)細(xì)菌進(jìn)行干預(yù)恐怕也是無(wú)力回天。

當(dāng)然，小鼠寶寶和我們?nèi)祟愐粯樱蟛糠帜c內(nèi)菌群來(lái)自于分娩時(shí)母親陰道中的微生物。因此，我們不難想到，孕期母親體內(nèi)的菌群結(jié)構(gòu)會(huì)影響到后代腦部發(fā)育等過(guò)程。賓夕法尼亞大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家特蕾絲·貝爾（Tracy Bale）通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠在懷孕早期承擔(dān)較大壓力時(shí)，它們陰道中的乳酸桿菌數(shù)量會(huì)有所降低，所產(chǎn)下幼鼠的腸道中的菌群也會(huì)表現(xiàn)出相同的變化，而這些鼠寶寶的大腦中，一些和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的氨基酸也會(huì)“減少供應(yīng)”。

除了Bale團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)，加州理工學(xué)院的Sarkis Mazmanian團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)也有不小的收獲。他們給一群有類似人類抑郁癥癥狀的小鼠喂食一種人類腸道特殊的菌株：脆弱擬桿菌，飼養(yǎng)一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)它們腸漏氣狀況（部分患有自閉癥的人也會(huì)有此癥狀）有所好轉(zhuǎn)，同時(shí)一些明顯的焦慮行為（如不斷的重復(fù)性行為）也會(huì)減輕。不過(guò)，加州理工學(xué)院的馬茲馬尼揚(yáng)（Sarkis Mazmanian）也表示“誰(shuí)知道這些小鼠是不是真的有自閉癥呢，也許我們只是被表面現(xiàn)象欺騙了?！?/span>

其實(shí)，即使弄清楚小鼠是不是真的有自閉癥，我們還需要解決一個(gè)更加關(guān)鍵的問(wèn)題——這些從小鼠實(shí)驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)，要用到人類身上還有千里之遙。不過(guò)，科學(xué)家們的辛勤工作也獲得了一些誘人的成果。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，55名志愿者在連續(xù)服用瑞士乳桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌混合的益生菌一個(gè)月后，相對(duì)于只服用安慰劑的志愿者來(lái)說(shuō)，他們的沮喪、憤怒以及不友好的情緒都有所降低。

看到這樣的結(jié)果，如筆者這樣脾氣不夠溫和的吃貨簡(jiǎn)直坐立不安——也許可以通過(guò)吃吃吃來(lái)讓自己變得溫柔些。不過(guò)，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家立刻告訴你我——先別急著去吃益生菌啦，也許這只是由于益生菌的過(guò)渡宣傳引起的安慰劑效應(yīng)。而且他們還告訴我們一個(gè)更殘忍的現(xiàn)實(shí)，目前很難有證據(jù)去證明現(xiàn)有的益生菌對(duì)身體健康有顯而易見(jiàn)的好處?！按蟛糠值募?xì)菌實(shí)際上對(duì)于我們的行為舉止都沒(méi)有積極作用，不過(guò)這并不代表它們對(duì)我們有害，只是沒(méi)啥作用罷了?！睈?ài)爾蘭科克大學(xué)的克萊恩教授表示，“想要知道哪些益生菌是如何發(fā)揮功效的，我們必須要弄清楚這些細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生什么物質(zhì)以及它們細(xì)胞壁的成分?！?/p>

事實(shí)上，要想弄明白體內(nèi)的細(xì)菌究竟是如何“遙控”大腦，我們?nèi)孕枰朔芏嗬щy。不過(guò)，這樣研究有積跬步至千里之感，僅僅解決這些問(wèn)題中的一小部分，都足以讓我們?cè)凇澳c-腦”研究之路上邁出一大步。

參考文獻(xiàn)：

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