來(lái)源：浙大杭州市一重癥

翻譯：王征嫻 校對(duì)：刁孟元

重癥患者的死亡率取決于致傷因素的嚴(yán)重程度、合并癥、恰當(dāng)?shù)闹委煷胧┮约笆欠翊嬖谄鞴俟δ芩ソ摺Ｄ壳皩?duì)膿毒血癥導(dǎo)致器官功能衰竭的病理生理學(xué)機(jī)制仍未十分了解。促炎介質(zhì)和/或細(xì)菌成分和/或從受損細(xì)胞中釋放的循環(huán)微粒，這些物質(zhì)的直接毒性作用被認(rèn)為是導(dǎo)致器官功能障礙的原因。

微循環(huán)灌注的改變也與膿毒癥休克患者器官衰竭的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān)。不管是全身或局部的組織灌注改變，都可能在器官功能障礙的發(fā)展過程中起著一定的作用。有趣的是，盡管全身宏觀的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)已顯示恢復(fù)，器官功能障礙仍可能持續(xù)存在。然而，最佳的宏觀血液動(dòng)力學(xué)灌注指標(biāo)和微血管的恢復(fù)在不同的患者以及不同血管床之間可能會(huì)有所不同。

總而言之，這些關(guān)聯(lián)提示器官內(nèi)血流灌注不足可能是器官功能衰竭發(fā)展（至少部分）的原因，將微循環(huán)作為靶向目標(biāo)能促進(jìn)器官的恢復(fù)和更好的預(yù)后。根據(jù)對(duì)外周灌注或微循環(huán)的評(píng)估是決定實(shí)施哪些治療措施這個(gè)問題的關(guān)鍵。雖然動(dòng)物研究表明針對(duì)微循環(huán)的治療對(duì)器官血流和損傷的恢復(fù)是有益的，但臨床數(shù)據(jù)卻很少。治療性干預(yù)可以幫助改善某些患者的器官灌注。在膿毒癥發(fā)病過程中或在手術(shù)室盡早使用液體復(fù)蘇可以提高微循環(huán)血流量。

多巴酚丁胺能改善部分患者的微血管灌注。在體外循環(huán)后休克患者中，通過使用去甲腎上腺素將平均動(dòng)脈壓（MAP）從60 mmHg增加到75 mmHg來(lái)增加灌注壓（PP）可提高腎血流量和腎小球?yàn)V過率。然而，用于優(yōu)化腎血流量的最佳PP的可變性進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了對(duì)治療反應(yīng)的可變性。將MAP從75 mmHg進(jìn)一步提高到90 mmHg確實(shí)改善了一些患者的腎臟血流動(dòng)力學(xué)，但在另一些患者中卻出現(xiàn)了惡化表現(xiàn)。

其他研究表明，在某些患者中，將MAP升高至65 mmHg以上并不能改善微灌注甚至?xí)蛊鋹夯?。在多器官功能衰竭、灌注不足（如少尿、毛?xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)、皮膚花斑、四肢冰冷）的患者中，除了液體輸注，還要使用血管升壓藥以達(dá)到最佳的灌注壓恢復(fù)微血管容量。但是，監(jiān)測(cè)對(duì)PP升高的灌注反應(yīng)是有必要的，以避免對(duì)無(wú)反應(yīng)的患者進(jìn)行過度治療。在失血性休克后或某些膿毒癥伴貧血的患者中，輸注紅細(xì)胞可以增加微循環(huán)血流量和灌注血管的比例。

不管怎樣，在液體和血管升壓藥對(duì)恢復(fù)微循環(huán)的影響方面，患者與患者之間存在著很大的差異。當(dāng)這些參數(shù)和毛細(xì)血管灌注在治療開始之前的基線已發(fā)生改變，提高心輸出量和增加MAP對(duì)微循環(huán)的益處就會(huì)凸顯出來(lái)。然而，成像監(jiān)測(cè)工具（如SDF）已經(jīng)表明，盡管宏觀的血流動(dòng)力學(xué)變量已明顯正常化，微循環(huán)障礙仍可能持續(xù)存在。

在與微循環(huán)血流受損有關(guān)的機(jī)制（即血管內(nèi)血栓形成、內(nèi)皮功能障礙、血管外組織壓力升高）中，縮血管物質(zhì)和舒血管張物質(zhì)之間平衡的改變可能對(duì)血管舒張藥敏感。

De Backer等人的一項(xiàng)重要研究中強(qiáng)調(diào)：局部給予乙酰膽堿（一種強(qiáng)大的內(nèi)皮依賴性血管舒張劑）可恢復(fù)膿毒性休克患者的舌下微循環(huán)血流，這揭示了血管舒張劑的作用。在動(dòng)物疾病模型中，內(nèi)毒素血癥期間，將L-精氨酸與升壓藥聯(lián)合使用可以恢復(fù)微循環(huán)。這些結(jié)果表明，不適當(dāng)?shù)难苁湛s可能是膿毒癥相關(guān)的微灌流減少的重要原因，但這完全可以逆轉(zhuǎn)，從而為基于血管擴(kuò)張劑的治療干預(yù)開辟了一個(gè)領(lǐng)域。

血管內(nèi)給予能作用于抵抗性小動(dòng)脈的血管擴(kuò)張劑是否能改善毛細(xì)血管血流，這尚未得到確定（圖1）。我們打算闡明抵抗小動(dòng)脈血管收縮的強(qiáng)異質(zhì)性，并將其與某些部位的“瓶頸樣血管屏障”的臨界閉合壓力下降相結(jié)合（圖1）。因此，這一理論可能與分配性休克中同時(shí)使用血管升壓藥和血管舒張劑的直觀方法相一致。選擇最佳的血管舒張劑和可以從血管舒張劑中獲得最佳受益的人群是主要問題。

De Backer等人的研究表明，多巴酚丁胺可通過其血管舒張作用且不依賴于心臟反應(yīng)，改善膿毒癥患者的微循環(huán)。一項(xiàng)包含了70名膿毒性休克患者的隨機(jī)研究中，硝酸甘油不能在改善微循環(huán)水平上提供任何益處，并且有使預(yù)后惡化的傾向。但是硝酸甘油能產(chǎn)生顯著的靜脈擴(kuò)張作用。此外，該試驗(yàn)主要包括了舌下微循環(huán)血流未受影響的患者，因此預(yù)期微循環(huán)的改善是非常有限的。

前列環(huán)素類似物是有效的小動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，主要作用于毛細(xì)血管前水平。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明前列環(huán)素衍生物可以改善微血管灌注。前列環(huán)素類似物在休克患者中的運(yùn)用已經(jīng)表現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果，目前一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT03788837）中正在研究當(dāng)中。

圖1: 分布性休克中微血管的復(fù)蘇策略的示意圖。分布性休克中組織灌注受損可能與全身的血管舒張、前毛細(xì)血管的強(qiáng)烈收縮、以及某些血管區(qū)域的毛細(xì)血管外部受壓引起的動(dòng)脈壓低有關(guān)（第1行）。血管加壓藥通過收縮小動(dòng)脈增加血流壓力。由于靜脈收縮，心輸出量也會(huì)增加。如果灌注壓力的增加不足以克服前毛細(xì)血管的阻力及其臨界閉合壓力，則盡管動(dòng)脈壓升高，灌注壓力也可能不會(huì)增加（第2行）。這種阻塞（理論上是血管瓶頸）可以使用血管擴(kuò)張劑來(lái)靶向治療，可以改善部分患者的微循環(huán)血流和氧氣供應(yīng)（第3行）。

在定制的微循環(huán)靶向策略中選擇合適的患者進(jìn)行正確的治療將是必須的。在床旁，膝蓋周圍皮膚瘀斑、毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)、中心到外周體溫的逐漸降低是微灌流障礙的常見癥狀。這些臨床參數(shù)與器官功能衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，可預(yù)測(cè)ICU的死亡率，并可能有助于指導(dǎo)治療。最近的一項(xiàng)大型研究試驗(yàn)表明，毛細(xì)血管充盈時(shí)間可用于指導(dǎo)早期復(fù)蘇。然而，復(fù)蘇措施往往主要針對(duì)全身循環(huán)。

未來(lái)設(shè)計(jì)良好的調(diào)查研究應(yīng)回答以下問題：旨在改善微循環(huán)的策略是否能由這些參數(shù)觸發(fā)并可能改善最終預(yù)后。然而，這些臨床癥狀可能無(wú)法探索血管床與器官之間，以及某些器官內(nèi)部微灌流的異質(zhì)性。選擇微循環(huán)嚴(yán)重改變且對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的患者是至關(guān)重要的。有“易于使用，易于學(xué)習(xí)”的臨床體征就可以識(shí)別出嚴(yán)重周圍組織灌注不足的患者。這樣的調(diào)查將可以回答以下問題：我們是否應(yīng)該針對(duì)休克患者的“微循環(huán)瓶頸”進(jìn)行治療。