作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 黃惠娟 陳楚雄

審核：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 伍俊妍

抗結(jié)核病藥能抑制或殺滅結(jié)核桿菌，其中一線藥有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等。在抗結(jié)核治療過程中可能會出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中以藥物性肝損傷（DILI）最為多見，危害性最大，輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結(jié)核治療，從而影響結(jié)核病的治療效果。一項研究表明我國抗結(jié)核藥所致 DILI發(fā)生率為 2.55%。以下內(nèi)容根據(jù)《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》整理而成。

一線抗結(jié)核藥物作用機(jī)理及不良反應(yīng)

一、抗結(jié)核藥所致 DILI 的相關(guān)危險因素：老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養(yǎng)不良和人免疫缺陷病毒(HIV)感染等是其共同的危險因素。遺傳易感性因素包括乙酰化狀態(tài)和基因多態(tài)性：

二、抗結(jié)核藥所致 DILI 的臨床分型

1、肝細(xì)胞損傷型：該類型最多見，且發(fā)生肝衰竭的概率最高。

2、膽汁淤積型：該類型的預(yù)后相對較好，很少發(fā)生肝硬化。

3、混合型：

三、抗結(jié)核藥所致 DILI 的處理

(一)處理原則

1、治療前應(yīng)綜合評估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險因素及全身狀況等。

2、僅 ALT<3倍ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。

3、ALT≥3倍ULN，或總膽紅素>12倍ULN，應(yīng)停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察。

4、ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3 倍ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療。

(二)抗結(jié)核藥所致 DILI 的預(yù)防

1、抗結(jié)核治療前應(yīng)詳細(xì)詢問既往用藥史，有無酗酒史和肝病史等，同時應(yīng)進(jìn)行較全面的檢查，包括肝臟生化指標(biāo)、肝炎病毒血清免疫標(biāo)志物檢查等。

2、有高危因素的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率較高的抗結(jié)核藥物。

3、在抗結(jié)核治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)的變化。

4、有高危因素者：前 2 個月每 1～2 周監(jiān)測肝功能 1 次，此后若肝功能正?？擅吭卤O(jiān)測 1～2 次。

5、無高危因素者：每月監(jiān)測肝功能 1 次。出現(xiàn)肝損害可疑癥狀時應(yīng)及時監(jiān)測肝功能。

6、應(yīng)盡可能避免同時并用其他損害肝臟的藥物。

7、對合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治療指征，則應(yīng)盡快采用抗乙肝病毒藥物治療，同時或稍后進(jìn)行抗結(jié)核治療。

8、建議對有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療。

(三)抗結(jié)核藥所致 DILl 的治療

一般處理：包括休息、營養(yǎng)支持、維持水和電解質(zhì)及熱量平衡等。

保肝治療藥物：

1、保肝藥物：可減輕肝損傷?促進(jìn)肝細(xì)胞再生?改善肝臟功能

2、利膽類藥物：可促進(jìn)膽汁分泌、降低膽紅素，適用于膽汁淤積型DILI

3、降酶治療：

代表藥物有聯(lián)苯雙酯，該藥為五味子丙素的中間體，近期降低ALT作用較為肯定，但遠(yuǎn)期療效較差，停藥后容易反跳，且有用藥后出現(xiàn)黃疸及病情惡化的報道，應(yīng)引起重視；雙環(huán)醇除抗炎保肝作用外，也具有明顯的降酶作用。

4、改善肝細(xì)胞能量代謝：

腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和維生素類等可通過改善肝細(xì)胞能量代謝，在一定程度上起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用，也可以適當(dāng)使用維生素B等。脂溶性維生素的劑量較大時可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，一般不建議使用。

5、促肝細(xì)胞生長和肝功能替代療法：

促肝細(xì)胞生長素可刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可用于亞急性重型肝炎的輔助治療。重癥DILI患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時進(jìn)行肝移植。

6、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：

糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

7、中草藥：中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對急慢性肝病的治療有獨(dú)到之處，許多方劑有一定效果。

(四)肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用

肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后如何應(yīng)用抗結(jié)核藥物，國內(nèi)外均無統(tǒng)一的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)。ATS 建議，當(dāng) ALT 降至 2 倍 ULN 以下時，可考慮重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3-7 d 后加用異煙肼，在此期間及時檢測相關(guān)生化指標(biāo)，若再次出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)停用最后所加藥物，待肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)正常后逐步調(diào)整或更改抗結(jié)核治療方案。

(五)抗結(jié)核藥所致 DILI 的預(yù)后

大部分抗結(jié)核藥所致 DILI 患者經(jīng)過正確、及時的治療可以治愈，僅有少數(shù)患者發(fā)展成肝功能衰竭，嚴(yán)重者可致死亡，病死率報道不一。對氨基水楊酸鈉過敏反應(yīng)者如不及時停藥可發(fā)生重癥肝炎，病死率可達(dá) 21％。