作者：湖北省第三人民醫(yī)院 涂皓

什么是藥源性肝損傷？

藥源性肝損傷是指由藥物或其代謝產(chǎn)物的毒性作用、或機體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)而引起的肝臟損害（DILI）。若治療不及時，嚴(yán)重可致急性肝衰竭危及生命，所以也是最嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)之一，因此臨床上應(yīng)加以重視。

哪些藥物容易誘發(fā)肝損傷？

多愁善“肝”的藥物

據(jù)統(tǒng)計，誘發(fā)肝損傷的相關(guān)性藥物多見于非甾體抗炎藥、心血管類藥物、抗結(jié)核藥、抗精神病藥、抗生素類、抗腫瘤藥物等。

非甾體抗炎藥

水楊酸類：代表藥物阿司匹林，肝毒性呈劑量相關(guān)性，通常無癥狀，嚴(yán)重肝毒性多見于大劑量阿司匹林(2~3mg/d)， 部分患者可有乏力、食欲減退肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。

乙酸衍生物：代表藥物雙氯芬酸，肝損傷發(fā)生率為22.4/10萬，損傷多為肝細(xì)胞型，主要是特異性的。

丙酸衍生物：代表藥物布洛芬，在常用的非當(dāng)體類消炎藥（NSAIDs)中布洛芬的肝毒性是最小的，肝損傷常見類型是肝細(xì)胞型和膽汁淤積型，急性肝功能衰竭(ALF)和致死病例罕見。

烯醇酸衍生物類：代表藥物吡羅昔康，相關(guān)肝損傷發(fā)生率為9-14/10萬，主要類型為膽汁淤積型。

心血管用藥

他汀類：代表藥物有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀，肝損傷潛伏期在3d至7個月，最常見表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高， 其中轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高(< 3ULN)發(fā)生率20%，重度升高（＞3ULN)發(fā)生率1%~2%，大多表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型，且多發(fā)生在用藥的3個月內(nèi)。

TIPS：《2016中國成人血脂異常防治指南》建議他汀類藥物治療開始后4~8周復(fù)查肝功能，如無異常， 調(diào)整為6~12個月復(fù)查一次。

抗結(jié)核藥物

抗結(jié)核藥物大多會引起肝損害，如利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均具有潛在的肝毒性。異煙肼和利福平合用時可增加肝毒性的危險，在療程中應(yīng)密切隨訪肝功能。

抗精神病藥物

患者使用抗精神病藥物治療的周期長、劑量大以及聯(lián)合用藥多見，因此易對肝臟產(chǎn)生不同程度的毒性作用。常見代表藥物為氯丙嗪、氯氮平、奧氮平，肝功能損害一般出現(xiàn)在藥物治療的第1-2個月，表現(xiàn)為一過性的無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)患者會有輕度惡心、厭食等癥狀。

TIPS：明確診斷后，應(yīng)視患者情況減少或停止使用相關(guān)藥物，或換用其他對肝功能影響較小的抗精神病藥。

抗癲癇藥

常見能引起肝損傷的抗癲癇藥物有丙戊酸、苯妥英鈉和卡馬西平，三者都能不同程度引起轉(zhuǎn)氨酶升高，治療開始和治療過程中需要監(jiān)測肝功能。

咪唑類抗真菌藥

三唑類是目前治療深部真菌感染的一線藥物，代表藥物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，經(jīng)膽汁排出，主要毒性為肝毒性。

氟康唑肝損傷多表現(xiàn)為輕度一過性血清氨基

轉(zhuǎn)移酶升高， 偶可出現(xiàn)肝毒性癥狀。

伊曲康唑：肝損傷臨床表現(xiàn)與氟康唑一致，但需要注意持續(xù)用藥超過 1 個月的患者以及治療過程中出現(xiàn)厭食、 惡心、 嘔吐、 疲勞腹痛或尿色加深的患者， 建議檢查肝功能。

伏立康唑的DILi 發(fā)生率約 12.35%【2】, 發(fā)生的平均用藥時間為 12d 左右， 肝損傷多以輕中度為主，血漿谷濃度大千 5.Smg/l, 肝

毒性風(fēng)險成倍增加．因此治療前和治療中均需監(jiān)測肝功能。

抗菌藥物

此類藥物如大環(huán)內(nèi)酯類藥物、磺胺類藥物、氯霉素、苯唑西林、四環(huán)素等均可引起明顯的肝損害。

抗腫瘤藥物

目前抗腫瘤藥物引起的肝損傷已占藥源性肝損傷的1/5~1/4，成為繼中藥后的第二誘因。常見引起肝臟損傷的抗腫瘤藥物有烷化劑、抗代謝類藥物、蒽環(huán)類及類蒽環(huán)類、作用于微血管類藥物等。

預(yù)防得當(dāng)化“肝”戈為玉帛

慎重選擇藥物

在用藥時要慎重選擇藥物，尤其是老人、兒童和已有肝功能損害者，對某些疾病藥物治療雖然可能會導(dǎo)致肝損傷、或曾經(jīng)引起過肝損傷、但是又不得不用的藥物，例如化療藥物、抗結(jié)核藥物等。在治療早期要同時加用保肝護肝的藥物，并在治療過程中密切監(jiān)測患者的肝功能，一旦出現(xiàn)肝損傷，及時停用或改用其他藥物。

用藥種類盡量單一

在抗腫瘤、抗結(jié)核與非甾體抗炎藥物的使用上尤其需要注意，避免聯(lián)合應(yīng)用有可能導(dǎo)致肝損害的藥物。

慎用中藥

中藥需經(jīng)具備相應(yīng)資質(zhì)的中醫(yī)師嚴(yán)格辯證，把握用量與療程，不可擅自亂服。

長期以來人們認(rèn)為中藥重在調(diào)理，毒性小但吃無妨，但隨著研究者對中醫(yī)藥研究的深入，發(fā)現(xiàn)有些中藥同樣有一定的毒性，也能引起藥物性肝病。

選擇用藥時機

盡量避開空腹或饑餓狀態(tài)服藥，避免在長期營養(yǎng)不良狀態(tài)下服藥，避免在飲酒后服藥，以減少造成肝損害的機會。

治療得當(dāng)“肝”之如飴

藥物性肝損傷按受損靶細(xì)胞可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。

基本治療原則

①停用可疑肝損傷藥物是最為重要的治療措施。盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

②充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；

③根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/span>

④急性肝衰竭或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

藥物治療

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。

輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型藥源性肝損傷

① 炎癥較輕者可選用水飛薊素140 mg/次，3 次/天；飯前用適量溫水吞服。

② 炎癥較重者

A.甘草酸制劑，通過抑制磷脂酶A2的活性發(fā)揮抗肝臟炎癥的作用，如甘草酸二銨，150mg/次、3 次/天，

B.甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液

適應(yīng)癥：具有抗肝中毒，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、恢復(fù)肝細(xì)胞功能的作用，100～250ml/天靜脈應(yīng)用。

③ 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。成人一般劑量0.1～0.2 g/次，一日一次。

膽汁淤積型藥源性肝損傷

膽汁淤積型藥物性肝損傷可選用熊去氧膽酸，但其減輕肝損傷嚴(yán)重程度的有效性尚未得到證實。有報道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效。

① 熊去氧膽酸

按時用少量水送服
按體重每日劑量為10mg/kg，

60kg，早晚各1粒；

80kg，早中晚各1粒；

100kg，早上、中午各1粒，晚上2粒

② 腺苷蛋氨酸

初始治療：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500～1000mg，肌內(nèi)或靜脈注射，共兩周。靜脈注射必須非常緩慢。避免同一部位多次肌內(nèi)注射。

維持治療：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片，每天1000～2000mg，口服。

早期急性肝衰竭

目前國內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸治療早期急性肝衰竭。

N-乙酰半胱氨酸可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。N-乙酰半胱氨酸是被批準(zhǔn)用來治療對乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。

成人一般用法：50～150 mg/kg/天，總療程不少于3天。

TIPS：不建議N-乙酰半胱氨酸用于兒童非對乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是 0～2歲的患兒。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用

糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化的患者。

總結(jié)苦盡“肝”來

目前，我們對藥物性肝損害還無法進(jìn)行預(yù)判，盡管有肝損的風(fēng)險，對于某些患者來說，也是無奈的選擇，如抗結(jié)核病治療，此時可以同時服用護肝藥。

在使用這些有肝損害的藥物時必須嚴(yán)格按照醫(yī)生的醫(yī)囑用藥，并且定期做好肝臟的檢測，這樣才能將風(fēng)險降到最低。

審稿專家：湖北省第三人民醫(yī)院副主任藥師 夏飛

以上為“藥品安全合作聯(lián)盟”志愿者的原創(chuàng)作品，如若轉(zhuǎn)載請注明作者和來源！