▲ 華甜

在人體細胞信號傳導領域，成立不足七年的上?？萍即髮WiHuman研究所已成為國際標桿。前段時間，iHuman研究所又成功解析人源大麻素的另一個受體CB2的三維精細結構，相關成果發(fā)表于國際頂尖學術期刊《細胞》雜志。不到三年，這已經(jīng)是該所發(fā)表于國際頂級期刊的第六篇論文。

這六篇論文中，“華甜”這個名字在第一作者的署名中出現(xiàn)了三次。在2016年10月和2017年7月的兩篇論文中，她的身份還是博士生，最近這篇論文的署名已變成“上科大iHuman研究所副研究員”。

這距離華甜博士畢業(yè)僅僅一年——按照常規(guī)流程，博士畢業(yè)后要經(jīng)過博士后、助理研究員兩個階段，才能晉升為副研究員。華甜則連跳了兩級。

她，每天早上7點多到實驗室，晚上12點之后離開，如此苦行僧般的作息。她堅持了4年。

就連上?？萍即髮WiHuman研究所創(chuàng)始所長、國際著名結構生物學家雷蒙德·斯蒂文斯教授，也忍不住打趣問她，人生還有什么值得興奮的事情。這位年輕有為的博士，就是上?？萍即髮WiHuman研究所和中科院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)的華甜。

▲ 華甜以一作發(fā)表的論文

她在人群中是不起眼的。160厘米的身高，體重只有42公斤，看上去弱不禁風。 

她不善言辭?！爸灰诠_場合講話，我就會特別緊張?！辈稍L中，她總是以最簡潔的話語作答，聲音低到只有身旁的人才能聽得見。

她對自己的評價是“不食人間煙火”。連續(xù)4年幾乎每天在實驗室工作17個小時，除了整天打交道的蛋白結構，她對科研工作以外的事情幾乎沒有什么了解。 

然而——

和她相識了8年的導師、上?？萍即髮WiHuman研究所副所長劉志杰教授說，在她瘦弱的身形下，內(nèi)心非常豐富，充滿著力量，她的基因里從來就沒有放棄！盡管比較內(nèi)向，但如果講的是感興趣的科研話題，她會有表達的欲望，雖然聲調不高，卻顯得非常自信。 

▲ 華甜（右）和導師、iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰。（受訪者供圖）

她對身邊的世界了解不多，卻心懷天下。眼下，她打算放棄出國，留在學校做藥物研發(fā)，因為解除患者病痛就是她最樸素的理想。

華甜的科研之路始于一封電子郵件。那是2009年的一天，當時還在中科院生物物理研究所工作的劉志杰收到一封電子郵件，是在北京科技大學念大三的華甜寫來的，她想到實驗室來學習。劉志杰有點驚訝，一般只有大四的學生做畢業(yè)設計時才會想到實驗室去。

原來，學習生物的華甜在大二的時候就開始做一些實驗，后來在網(wǎng)上看到劉志杰發(fā)表的天然免疫蛋白研究文章，對蛋白質結構倍感興趣。她幾乎沒有什么猶豫，就發(fā)送了這封郵件。哪里來的勇氣？“還是出于對科研的熱愛吧！”

劉志杰決定留下華甜，很快他就知道自己做出了一個正確選擇。即使是碩士研究生，一般也要半年以后才可能獨立做課題，而華甜用了不到3個月，就展現(xiàn)出了她在實驗室不一般的科研稟賦。白天學校有課，她就每個晚上和雙休日來實驗室，樂此不疲。就這樣，本科畢業(yè)時，華甜就在老牌權威的《生物化學雜志》發(fā)表了一篇文章。

▲ iHuman研究團隊部分成員合影。從左至右：濮夢辰，吳屹然，劉志杰，華甜，雷蒙德·斯蒂文斯, 曲露，丁康

這種韌勁，在后來的歲月里，被華甜發(fā)揮到了極致。每天早上7點多到實驗室，晚上12點之后離開，如此苦行僧般的作息。

大麻作為藥物使用已有幾千年歷史，大麻素受體是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在藥物靶點。但長期以來，人們對于大麻素受體到底長什么樣子不甚清楚，以其為靶點的新藥研發(fā)項目均因嚴重的副作用被終止。獲得大麻素受體的三維精細結構，成為一道必須要跨過去的“檻”。在過去10多年中，國際上眾多科研機構的努力均以失敗告終，人們甚至懷疑，用目前的研究方法根本就解不出大麻素受體的結構。

▲ 人源大麻素受體（CB1）與拮抗劑復合物的結構展示圖。

目前解析蛋白質結構的主要方法之一是X射線晶體衍射法，這個過程就像給蛋白質分子拍攝超高清晰度的3D照片。但大麻素受體的構象很不穩(wěn)定，非常“活潑好動”。當華甜好不容易拿到第一個蛋白質晶體，時間已經(jīng)過去了一年多。但由于蛋白質晶體堆積得不好，無法進行衍射，這就意味著之前所有的努力都白費了，必須從頭開始。困難，超出了研究團隊所有人的想象。

華甜很少在自己的微信朋友圈里發(fā)聲音，記者從她為數(shù)不多的幾條留言中，還是感受到了她在做這個課題時承受的巨大壓力。

“never give up!相信所有事情通過努力最終都會華苦為甜！”（備注：此處她特意用了華，一語雙關）“那些沒有徹底擊倒你的東西只會讓你變得更加強大?！边@是她在課題開始第一年里，給自己鼓勁。

“只要還有一絲希望，就不要產(chǎn)生放棄的念頭。挫折與失敗，也許是成長道路上最寶貴的財富。時常提醒自己不能被它們打敗，一蹶不振，只能擦干眼淚，繼續(xù)向前?！?/span>這是她在朋友圈里寫下的最長的一段文字，日期顯示為2014年9月11日。劉志杰教授說，從2014年下半年到2015年年底，長達一年半時間，這個課題幾乎沒有任何進展。身為課題組長的他，甚至也有了一絲懷疑，不知到底能否做出來。

華甜還在堅持著。她告訴記者，其實她很愛哭，有時心理壓力大，就自己躲起來哭?？尥炅?，就好受多了。然而難題一直還在。“問題的根源到底在哪？”“心里好亂，有點喘不過來氣……”她在追問自己，也在釋放自己。

最難的時候，是終于拿到了生長得比較好的蛋白質晶體，卻依然沒有一顆晶體有好的衍射結果。“還是沒有辦法接受……”這是她在2015年4月24日寫下的，當時她抱了很大的希望，也就感到特別絕望。2015年國慶，她回家參加哥哥的婚禮，在機場得知晶體衍射結果還是不好，一個人大哭了一場，再帶著笑容出現(xiàn)在婚禮上。

盡管有時候她也懷疑自己是不是適合做科研。不過，更多時候，她對這個課題有一種固執(zhí)的堅持，總在想是不是還有一種可能性沒有嘗試。三年里，她一共做了近500種克隆，篩選了100多個小分子拮抗劑。

就在全世界相關實驗室都想第一個解析出CB1結構之時，2017年10月這支聯(lián)合科研團隊成功解析了大麻素受體與小分子拮抗劑復合物的晶體結構，分辨率達到2.8埃（1埃 = 10的負10次方米）。

盡管看上去柔弱，華甜卻是一個非常有主見的人。

她決定博士畢業(yè)延期一年，因為她覺得這個課題還沒有結束——大麻素受體與小分子激動劑結合在一起，又會是怎樣的結構呢？如果能夠解析出來，對于炎癥和疼痛等藥物研發(fā)都將帶來新的思路。他們的論文去年10月在國際頂尖學術期刊《細胞》發(fā)表后一個月，國外一個科研團隊也發(fā)表了相關論文，大家又重新站在了新的起跑線上。

“這就像列車剛提速，卻要停下來?！眲⒅窘芙淌谡f，他告訴華甜隨時都可以畢業(yè)。但華甜主動提出，想繼續(xù)把這個課題做完。還來不及細細品味成功的喜悅，她又投入了新的戰(zhàn)斗。除了春節(jié)回了趟家，劉志杰和華甜默契地在大年初五就回到了實驗室。

▲ 華甜在實驗室

小分子激動劑相比拮抗劑，能量更高，構像更不穩(wěn)定。“年輕的時候就要努力奮斗。”華甜還是淡淡的語氣。她依然每天在實驗室工作17個小時，沒有時間看電視劇，也沒有時間約會。有時實在覺得累了，她會睡上整整一天，第二天又精神抖擻地出現(xiàn)在實驗室。

這一次，他們讓別的科研團隊再次抱憾。他們成功解析了大麻素受體與激動劑復合物的三維精細結構，2017年7月6日凌晨該項成果在國際頂尖學術期刊《自然》發(fā)表，并作為重點文章推介。同一個科研團隊關于同一個蛋白的解析，先后在《細胞》《自然》上發(fā)表，也是絕無僅有的。

那時，再過幾天就是華甜的29歲生日，而立之年的她做出了另一個選擇——放棄出國做博士后，留校做藥物研發(fā)。

“華甜不但聰明，而且永遠是最勤奮的?！眲⒅窘苷f，當年為了挖掘華甜的潛力，他特地把國際上G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究的泰斗級人物雷蒙德·斯蒂文斯“壓箱底”的難題交給了她，這個課題曾經(jīng)難倒過斯蒂文斯在美國斯克里普斯研究所的數(shù)位博士和博士后。

沒想到，華甜在攻讀博士期間，只用三年多就解開了難題，一年內(nèi)接連在《細胞》《自然》雜志發(fā)表兩篇論文。

在與華甜進行了一次長談后，劉志杰破格將華甜提升為副研究員，正是為了讓她能更充分地利用iHuman研究所的資源，盡快獨立開展轉化研究。

或許有人會認為，華甜的成功還是靠論文，如果沒有這幾篇發(fā)在高影響因子學術期刊上的文章，也不會有連跳兩級的破格機會。

可劉志杰卻不這么認為——即使華甜為課題耗時五年而無果，只要國際同行認可并看好她的科研能力，學校也會給予一定的肯定。

華甜覺得，來到上科大、遇見導師劉志杰是自己的幸運。

一輩子很長也很短，一種新藥從實驗室走向市場，還有很長的路需要走。她現(xiàn)在只想繼續(xù)往前奔跑，不管前方是順風，還是逆風。