國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表上?？萍即髮W(xué)科研新成果，并作為重點(diǎn)文章推介

炎癥和疼痛藥物研發(fā)獲重大突破

2017年07月06日   07： 上?！V告    

　　本報(bào)訊（記者　黃海華）大麻素受體是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)量最高的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）之一，它對(duì)人的精神和情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要。上海科技大學(xué)iHuman研究所團(tuán)隊(duì)近日成功解析了人源大麻素受體與激動(dòng)劑復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，揭示了大麻素受體在激動(dòng)劑調(diào)控下的結(jié)構(gòu)特征和激活機(jī)制，對(duì)于炎癥、疼痛和多發(fā)性硬化癥的藥物研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。北京時(shí)間今天凌晨，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了這項(xiàng)重大突破成果，并作為重點(diǎn)文章予以推介。
　　短短8個(gè)多月時(shí)間，人源大麻素受體“陰陽雙面”均獲解析。去年10月，該研究團(tuán)隊(duì)率先在《細(xì)胞》上發(fā)表了人源大麻素受體與拮抗劑小分子復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，對(duì)肥胖以及肥胖引起的代謝類疾病、肝纖維化及尼古丁成癮等疾病的藥物設(shè)計(jì)，具有極大的促進(jìn)作用。

　　探尋大麻素受體的結(jié)構(gòu)

　　在細(xì)胞表面存在著一種蛋白質(zhì)，也就是GPCR，是人體內(nèi)最大的細(xì)胞膜表面受體家族。它們充當(dāng)了“信號(hào)兵”，負(fù)責(zé)80%的跨細(xì)胞膜信號(hào)的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)。GPCR也是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，目前有近40%的上市藥物以GPCR為作用靶點(diǎn)。配體的性質(zhì)決定了GPCR的狀態(tài)：起激活作用的配體（激動(dòng)劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發(fā)揮，受體與這兩類配體結(jié)合后呈現(xiàn)的三維結(jié)構(gòu)可以說是這個(gè)受體的“陰陽雙面”。針對(duì)不同的GPCR，激動(dòng)劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發(fā)價(jià)值。
　　大麻作為藥物使用已有幾千年歷史，但長期以來，人們對(duì)于其主要有效成分人源大麻素受體到底長什么樣子不甚清楚，因此以其為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)項(xiàng)目均因嚴(yán)重的副作用而終止。在過去10多年中，國際上眾多科研機(jī)構(gòu)嘗試解析這一結(jié)構(gòu)均以失敗告終，人們甚至懷疑，用目前的研究方法根本就解不出人源大麻素受體的結(jié)構(gòu)。
　　去年10月，上科大聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)成功解析了大麻素受體與小分子拮抗劑復(fù)合物的精細(xì)晶體結(jié)構(gòu)，但對(duì)于大麻里的主要精神類成分四氫大麻酚THC如何與大麻素受體相互作用，以及受體的活化機(jī)制等尚不清楚。于是，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)又馬不停蹄開始了對(duì)大麻素受體與激動(dòng)劑復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)的探尋。

　　為藥物設(shè)計(jì)提供新思路

　　目前全世界已解析的GPCR三維結(jié)構(gòu)中大部分是與拮抗劑配體的復(fù)合物，與激動(dòng)劑結(jié)合的活化狀態(tài)的GPCR構(gòu)象非常活躍且不穩(wěn)定，因此解析難度相對(duì)較大。iHuman研究團(tuán)隊(duì)與美國東北大學(xué)的Makriyannis實(shí)驗(yàn)室合作，成功解析了大麻素受體與兩種新型激動(dòng)劑小分子的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，這與之前解析的大麻素受體拮抗劑小分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)相比，發(fā)生了很大的構(gòu)象變化。這也從分子水平解釋了為什么大麻素受體可以與多種不同類型的配體相互作用，參與和調(diào)控人體中多種非常重要的生理活動(dòng)，同時(shí)為今后針對(duì)GPCR的藥物設(shè)計(jì)提供了新的思路。
　　“看清了這個(gè)受體的‘陰陽雙面’，不僅對(duì)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的功能機(jī)制研究極其重要，對(duì)炎癥、疼痛和多發(fā)性硬化癥等藥物研發(fā)也有重要的指導(dǎo)意義?！眎Human研究所副所長劉志杰教授說。
　　這是繼今年5月張江GPCR研究集群的多項(xiàng)重大科研成果集中亮相后，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所取得的又一項(xiàng)重大突破。據(jù)悉，iHuman研究所與上科大免疫化學(xué)研究所等單位合作，已啟動(dòng)了多個(gè)針對(duì)重要疾病相關(guān)GPCR的藥物研發(fā)項(xiàng)目。劉志杰說：“iHuman研究所的愿景就是通過對(duì)人體細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，發(fā)現(xiàn)治療疾病的創(chuàng)新藥物從而促進(jìn)人類健康；　同時(shí)通過高水平的科技創(chuàng)新，培養(yǎng)新一代的科技創(chuàng)業(yè)者?！?/div>