抵抗阿爾茨海默病的幸運(yùn)老人

昵稱(chēng)32772025 2019-11-05

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2016年，一名73歲的老人特意乘飛機(jī)從哥倫比亞出發(fā)前往美國(guó)波士頓，好讓研究人員掃描她的大腦、分析她的血液甚至基因樣本。為什么研究人員會(huì)對(duì)這位老人如此感興趣？因?yàn)樗龑?shí)在是太特殊了，或者說(shuō)，太幸運(yùn)了。

實(shí)際上，老人攜帶有一種基因突變，這種突變已使老人家族中的多人在中年時(shí)就患上了阿爾茨海默病。但幸運(yùn)的是，幾十年過(guò)去了，老人似乎被病魔遺忘了，她的認(rèn)知能力一直沒(méi)有出現(xiàn)異常。研究發(fā)現(xiàn)，原來(lái)老人還攜帶有另一種基因突變——已知的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因APOE也發(fā)生了突變。雖然尚不能證明，僅靠這種單一的突變就能對(duì)抗疾病，但研究人員表示，該結(jié)果至少讓人們看到了以APOE為靶點(diǎn)研制新藥的可能性。

APOE是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)遺傳因素，共有3種常見(jiàn)的形式（等位基因），分別是APOE2、APOE3和APOE4。其中，最常見(jiàn)的是APOE3，它對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響；APOE4的致病風(fēng)險(xiǎn)最高，有近半數(shù)的阿爾茨海默病患者攜帶這種基因；APOE2則具有降低發(fā)病幾率或延緩發(fā)病的作用，但在人群中十分罕見(jiàn)。

長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直希望將APOE作為治療的靶點(diǎn)。美國(guó)康奈爾大學(xué)的團(tuán)隊(duì)甚至考慮將具有保護(hù)性的APOE2基因注入到那些攜帶兩份APOE4基因的高危人群體內(nèi)。但問(wèn)題在于，有關(guān)APOE的機(jī)制也并沒(méi)有完全研究清楚。APOE編碼的蛋白質(zhì)名為“載脂蛋白E”，能與脂類(lèi)結(jié)合并將其運(yùn)送至包括大腦在內(nèi)的全身各處。研究發(fā)現(xiàn)，APOE4似乎促進(jìn)了阻塞阿爾茨海默病患者大腦的β-淀粉樣蛋白的沉積。但在臨床試驗(yàn)中，淀粉樣蛋白分解藥物卻起不到任何作用。這樣一來(lái)，研究人員便沒(méi)有任何理由去嘗試以APOE為靶點(diǎn)的治療方案。

直到這名“幸運(yùn)”的老人出現(xiàn)，研究人員才意識(shí)到，APOE還可能通過(guò)另一種方式影響疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。老人所在的家族攜帶有編碼早老蛋白的基因突變（presenilin 1）。攜帶這種基因突變的人大多在40左右就開(kāi)始出現(xiàn)認(rèn)知問(wèn)題，但這位老人直到70歲才開(kāi)始出現(xiàn)輕微的認(rèn)知障礙。通過(guò)對(duì)其大腦進(jìn)行斷層掃描，研究人員發(fā)現(xiàn)老人大腦中沉積的淀粉樣蛋白并不比其他家族成員少，但卻沒(méi)有出現(xiàn)任何神經(jīng)元受損的跡象，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的另一個(gè)特征——異常折疊的tau蛋白。也就是說(shuō)，使老人免受疾病痛苦的保護(hù)機(jī)制并非是避免淀粉樣蛋白質(zhì)堆積，這也支持了現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界比較主流的“tau蛋白才是關(guān)鍵”的觀(guān)點(diǎn)。

老人攜帶阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)遺傳因素，掃描發(fā)現(xiàn)，其大腦內(nèi)部存在大量β-淀粉樣蛋白堆積（紅色），但幾十年來(lái)卻一直未出現(xiàn)認(rèn)知障礙問(wèn)題。圖/AARON SCHULTZ

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，老人攜帶的APOE3基因（原本對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響）發(fā)生了一種名為Christchurch的突變，削弱了APOE蛋白與脂類(lèi)的結(jié)合能力。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)這種突變還能阻止APOE與名為硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）的分子結(jié)合，而HSPGs就像地毯一樣覆蓋在神經(jīng)元和其他細(xì)胞上。巧合的是，APOE2也具有阻止APOE蛋白和HSPGs結(jié)合的能力。也就是說(shuō)，特定的突變讓老人攜帶的APOE3基因產(chǎn)生了與APOE2類(lèi)似的保護(hù)作用。

那么，APOE2究竟如何降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呢？有一種可能是：有害的tau蛋白要依靠HSPGs才能在細(xì)胞間進(jìn)行傳遞，因此，APOE越不容易和HSPGs結(jié)合，tau蛋白的傳遞難度就越大。

當(dāng)然，研究人員也謹(jǐn)慎地表示，這一假說(shuō)仍需更多研究實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)，一旦能證明妨礙APOE的結(jié)合能力才是治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵，未來(lái)的治療策略便可以此為目標(biāo)展開(kāi)：利用抗體或小分子鎖定APOE蛋白，干擾它與其他分子結(jié)合；或通過(guò)基因編輯改變APOE的結(jié)構(gòu)，人為制造Christchurch突變；再或者干脆使用“基因沉默”方法減少APOE產(chǎn)生……

論文作者希望該研究結(jié)果能將其他研究人員的目光吸引過(guò)來(lái)，一起尋求與APOE有關(guān)的阿爾茨海默病治療方法。該團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)，擁有2份APOE2的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)比擁有2份APOE4的人低99%。

“APOE可能就是最佳的突破口！”

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來(lái)自：昵稱(chēng)32772025 > 《腦神經(jīng)科學(xué)》

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