作者：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會(huì)文章來(lái)源：中華胃腸外科雜志, 2019,22(8) 多學(xué)科綜合治療是進(jìn)展期結(jié)直腸癌的重要治療原則。局部進(jìn)展期結(jié)腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）、局部進(jìn)展期直腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移這三種情況臨床最常見(jiàn)，通常需要進(jìn)行圍手術(shù)期的多學(xué)科綜合治療。為了更好地推廣結(jié)直腸癌多學(xué)科綜合治療的應(yīng)用，提供更加詳細(xì)具體的結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療的操作規(guī)范，由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會(huì)蔡三軍教授和張?zhí)K展教授牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的眾多著名專家（65名），歷經(jīng)3次專家共識(shí)研討會(huì)，兩輪專家意見(jiàn)的網(wǎng)絡(luò)問(wèn)卷咨詢，制定了本'專家共識(shí)'，以期對(duì)從事結(jié)直腸癌診治的各學(xué)科醫(yī)生有所裨益。本共識(shí)的討論主體限定于初始可切除的進(jìn)展期結(jié)直腸癌，包括局部進(jìn)展期結(jié)腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）、局部進(jìn)展期直腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，組織學(xué)類型為結(jié)直腸腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌。初始不可切除的結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)化性治療不在本共識(shí)討論范圍之內(nèi)。本共識(shí)的圍手術(shù)期治療限定于術(shù)前新輔助、術(shù)中輔助和術(shù)后輔助抗腫瘤治療，包括系統(tǒng)性化療、區(qū)域性化療和放射治療。對(duì)于有爭(zhēng)議的臨床問(wèn)題（CQ），本共識(shí)專門列出來(lái)進(jìn)行討論；對(duì)于部分問(wèn)題（RQ），設(shè)置了若干選項(xiàng)，咨詢了國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家們的意見(jiàn)，一并匯總于討論之中；本共識(shí)將≥70%專家同意的選項(xiàng)定義為'專家意見(jiàn)高度一致'。一、初始可切除的局部進(jìn)展期結(jié)腸癌 初始可切除的局部進(jìn)展期結(jié)腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）標(biāo)準(zhǔn)治療模式為'完整結(jié)腸系膜（complete mesocolic excision，CME）根治性手術(shù)切除+術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療'。1．術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療的適應(yīng)證：接受R0切除術(shù)的Ⅲ期結(jié)腸癌和具有高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ期結(jié)腸癌推薦術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療。Ⅱ期結(jié)腸癌臨床病理復(fù)發(fā)高危因素包括：T4期、淋巴結(jié)檢出數(shù)<12枚、低分化或未分化（除外高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、腸梗阻、腸穿孔、切緣陽(yáng)性/接近陽(yáng)性/不確定。推薦根據(jù)臨床病理復(fù)發(fā)高危因素和微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)蛋白狀態(tài)（見(jiàn)附錄），決定Ⅱ期結(jié)腸癌是否輔助化療。見(jiàn)圖1。2．術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療的方案和療程：結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方案包括奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU）類方案（FOLFOX）或卡培他濱+奧沙利鉑（CapeOX）方案和氟尿嘧啶類單藥方案[5-FU/亞葉酸鈣（LV）或卡培他濱]。FOLFOX方案推薦采用mFOLFOX6，見(jiàn)附錄。除臨床試驗(yàn)外，不推薦以上化療方案以外的其他藥物應(yīng)用于Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助治療，包括但不限于：伊立替康、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼和所有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療的方案和療程：輔助化療方案首選FOLFOX或CapeOX，也可選用5-FU/LV或卡培他濱。推薦進(jìn)行進(jìn)一步復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層以指導(dǎo)輔助治療方案和療程的選擇。低危組（T1~3N1）推薦FOLFOX 3~6個(gè)月（6個(gè)月為首選）或CapeOX 3個(gè)月輔助化療；高危組（T4N1~2或T1~3N2）推薦FOLFOX 6個(gè)月或CapeOX 3~6個(gè)月（6個(gè)月為首選）輔助化療。高危Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療的方案和療程：推薦根據(jù)臨床病理復(fù)發(fā)高危因素和微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)蛋白狀態(tài)決定Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療方案的選擇，見(jiàn)圖1。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷的Ⅱ期結(jié)腸癌不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥化療。對(duì)于合并多個(gè)復(fù)發(fā)高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌，應(yīng)用FOLFOX/CapeOX是合理的選擇，療程建議參照低危Ⅲ期結(jié)腸癌。參照CQ1.1。3．術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療的開(kāi)始時(shí)間：推薦結(jié)腸癌術(shù)后3~4周開(kāi)始輔助系統(tǒng)性化療。輔助系統(tǒng)性化療開(kāi)始時(shí)間如遲于術(shù)后6周，獲益會(huì)減少。參照CQ1.2。4．高齡患者的術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療方案：70歲或以上患者可以采用5-FU/LV或卡培他濱方案。身體狀況良好的患者也可以采用FOLFOX/CapeOX方案。尚無(wú)確切證據(jù)顯示，奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV對(duì)比5-FU/LV可以使70歲或以上的患者受益。5．術(shù)前接受新輔助化療患者的術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療方案和療程：術(shù)后輔助化療首選奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX或CapeOX），也可采用5-FU/LV或卡培他濱單藥方案。術(shù)前和術(shù)后輔助化療的療程總計(jì)為6個(gè)月。1．術(shù)前新輔助系統(tǒng)性化療的適應(yīng)證：可切除cT4b結(jié)腸癌，可以直接手術(shù)或術(shù)前新輔助化療再行手術(shù)切除，推薦多學(xué)科討論決定。參照CQ1.3。2．術(shù)前新輔助系統(tǒng)性化療的方案：推薦奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX或CapeOX）。參照CQ1.4。3．術(shù)前新輔助系統(tǒng)性化療的療程：4．新輔助系統(tǒng)性化療結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間：推薦新輔助化療療程結(jié)束后2~3周手術(shù)。CQ1.1：高危Ⅱ期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療的療程？既往的多數(shù)指南對(duì)于高危Ⅱ期結(jié)腸癌推薦術(shù)后6個(gè)月的輔助治療。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)道了IDEA研究中關(guān)于高危Ⅱ期結(jié)腸癌3個(gè)月與6個(gè)月輔助化療的亞組分析結(jié)果，提示FOLFOX方案輔助化療6個(gè)月組的5年無(wú)病生存率（disease-free survival rate，DFS）顯著優(yōu)于FOLFOX輔助化療3個(gè)月組（86.5%比79.2%），而CapeOX方案輔助化療6個(gè)月組與3個(gè)月組的5年DFS相近（82.0%比81.7%）。這個(gè)研究結(jié)果與IDEA研究關(guān)于低危Ⅲ期結(jié)腸癌的分析結(jié)果一致。因此本共識(shí)建議，高危Ⅱ期結(jié)腸癌接受CapeOX或FOLFOX輔助化療的療程可以參照低危Ⅲ期結(jié)腸癌。CQ1.2：結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的開(kāi)始時(shí)間？通常如果患者術(shù)后恢復(fù)良好，建議術(shù)后3~4周內(nèi)盡早開(kāi)始輔助化療。既往研究提示，輔助化療開(kāi)始時(shí)間延遲與預(yù)后不良相關(guān)。輔助化療開(kāi)始時(shí)間超過(guò)術(shù)后6周以上，生存顯著受影響。結(jié)腸癌輔助化療的臨床研究NSABP C-07的操作規(guī)范中，要求結(jié)腸癌患者在術(shù)后6周以內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組和開(kāi)始全身化療。CQ1.3：結(jié)腸癌新輔助化療的適應(yīng)證？目前，多數(shù)指南推薦T4b期結(jié)腸癌為新輔助化療的適應(yīng)證。美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的數(shù)據(jù)顯示，T4b期結(jié)腸癌新輔助化療具有顯著生存獲益，而分期為T3或T4a的患者并未獲得顯著的生存獲益。然而，多數(shù)結(jié)腸癌新輔助化療的前瞻性臨床研究中，入組的患者不僅包括T4b、也包括了T4a甚至部分高危T3期的患者，比如FOxTROT研究，納入的新輔助治療對(duì)象包括高危T3期（穿透固有肌層≥5 mm）/T4期結(jié)腸癌患者。國(guó)內(nèi)的另外一項(xiàng)臨床研究，納入的新輔助化療對(duì)象則包括T4a和T4b或者N+的結(jié)腸癌，均提示能從新輔助治療中獲益。2019年ASCO年會(huì)報(bào)道了FOxTROT研究的生存結(jié)果，顯示結(jié)腸癌新輔助治療安全性好，未增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，并且顯著降低了腫瘤分期及提高了R0切除率，同時(shí)有降低2年腫瘤復(fù)發(fā)率的趨勢(shì)（P=0.08）。這些研究目前并未披露針對(duì)各個(gè)分期的亞組分析，尚無(wú)法得知高危T3、T4a和N+這些亞組的患者是否也能從新輔助治療中獲益。基于IDEA研究，Ⅲ期結(jié)腸癌被進(jìn)一步細(xì)分為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組和高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，T4或N2的患者均屬于高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組；FOxTROT研究也提示，新輔助化療顯著降低pN2分期和尖淋巴結(jié)（最高群淋巴結(jié)）陽(yáng)性的比例，因此，N2的患者可能也是潛在的新輔助治療獲益人群。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題（附錄RQ1），參與討論的專家投票結(jié)果顯示,對(duì)于可切除結(jié)腸癌，23.3%的專家不建議新輔助化療。在贊成結(jié)腸癌新輔助化療的專家中，74.4%的專家認(rèn)為T4b期結(jié)腸癌適合新輔助化療策略；58.1%的專家認(rèn)可N2期結(jié)腸癌可以采用新輔助化療；也有39.5%的專家認(rèn)為T4a期也可以采用新輔助化療；只有16.3%的專家認(rèn)為，高危T3期或N1期患者可以采用新輔助化療。參與討論的專家投票結(jié)果顯示，贊成結(jié)腸癌新輔助化療的專家意見(jiàn)高度一致認(rèn)為，T4b期結(jié)腸癌適合新輔助化療。基于以上討論，本共識(shí)建議，對(duì)于T4b期結(jié)腸癌可以考慮新輔助化療。鑒于結(jié)腸癌CT分期的準(zhǔn)確性仍有待提高，為避免過(guò)度治療，目前不常規(guī)推薦新輔助化療應(yīng)用于其他分期的可切除結(jié)腸癌。CQ1.4：可切除結(jié)腸癌新輔助化療的方案選擇？目前，多數(shù)指南推薦奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案化療CapeOX或FOLFOX方案。FOxTROT研究中采用的新輔助化療方案為OxMdG，該方案與FOLFOX方案相似，差別僅在于OxMdG采用左旋亞葉酸鈣，而中國(guó)較少使用左旋亞葉酸鈣。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題（附錄RQ2），討論專家投票結(jié)果顯示，專家意見(jiàn)高度一致（97.7%），推薦奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案化療應(yīng)用于結(jié)腸癌新輔助化療，僅有1位持反對(duì)意見(jiàn)的專家選擇了FOLFOXIRI三藥化療方案。25.6%的專家認(rèn)為，伊立替康為基礎(chǔ)的兩藥方案也可以應(yīng)用于結(jié)腸癌新輔助化療，只有20.9%和23.3%的專家認(rèn)為，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療以及兩藥化療聯(lián)合靶向藥物可以應(yīng)用于結(jié)腸癌新輔助化療。討論專家投票結(jié)果提示，專家意見(jiàn)高度一致認(rèn)為，奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案是結(jié)腸癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。基于以上討論，本共識(shí)推薦奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案為結(jié)腸癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。CQ1.5：結(jié)腸癌新輔助化療的療程？新輔助化療療程無(wú)明確界定，通常在1.5~3.0個(gè)月之間。借鑒晚期結(jié)腸癌轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn)，腫瘤最大程度退縮通常出現(xiàn)在2~3個(gè)月療程的系統(tǒng)性化療后，故結(jié)腸癌新輔助治療療程推薦為2~3個(gè)月。而FOxTROT研究中采用的新輔助化療療程為6周。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題（附錄RQ3），討論專家投票結(jié)果顯示，97.7%的專家均認(rèn)為結(jié)腸癌新輔助化療不應(yīng)該超過(guò)3個(gè)月；僅1位專家認(rèn)為結(jié)腸癌新輔助化療可以在3個(gè)月以上（同時(shí)也選擇了2個(gè)月和3個(gè)月）。全部專家均選擇了2個(gè)月和（或）3個(gè)月的療程，有18.6%的專家同時(shí)選擇了1.5個(gè)月的療程，顯示專家可能認(rèn)為6周的新輔助化療療程有些不足。討論專家投票結(jié)果提示，專家意見(jiàn)高度一致認(rèn)為，結(jié)腸癌新輔助化療的療程不應(yīng)該超過(guò)3個(gè)月，專家意見(jiàn)完全一致推薦2~3個(gè)月的新輔助化療療程。基于以上討論，本共識(shí)推薦2~3個(gè)月療程的結(jié)腸癌新輔助化療。二、初始可切除的局部進(jìn)展期直腸癌 初始可切除的中低位局部進(jìn)展期直腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）的標(biāo)準(zhǔn)治療模式為'術(shù)前新輔助放化療+全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）根治性手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療'；圍手術(shù)期放化療的療程為6個(gè)月。盆腔放療可能影響患者生殖功能，建議與年輕患者充分溝通并提供凍存精子、卵子的相關(guān)信息。1．術(shù)前新輔助治療的適應(yīng)證：距肛緣10 cm以內(nèi)、臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌推薦新輔助治療。在能夠保證高質(zhì)量TME根治性手術(shù)和磁共振高質(zhì)量直腸分期的前提下，可以對(duì)Ⅱ、Ⅲ期中低位直腸癌進(jìn)行進(jìn)一步的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層[參考2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）直腸癌診治指南]。對(duì)于局部復(fù)發(fā)低度風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌患者[中、高位cT3a/cT3bN0，高位cT1/cT2/cT3a/cT3bN1，直腸系膜筋膜（MRF）陰性，壁外血管侵犯（EMVI）陰性]也可以謹(jǐn)慎采用'直接手術(shù)+/-術(shù)后輔助治療'的治療策略。2．術(shù)前新輔助放療的療程、照射劑量和范圍：（1）長(zhǎng)程放療：照射劑量為45~50.4 Gy/25~28 F。放射野應(yīng)包括腫瘤及2~5 cm的安全邊界、直腸系膜和淋巴引流區(qū)（骶前和髂內(nèi)淋巴結(jié)），而腹股溝、髂外、坐骨肛管窩等區(qū)域，需要根據(jù)實(shí)際情況考慮是否勾畫。還要勾畫股骨頭、膀胱、小腸等危及器官。小腸照射劑量應(yīng)嚴(yán)格控制在45 Gy以內(nèi)，以減少放射性損傷。（2）短程放療：照射劑量為25 Gy/5 F；放射野同長(zhǎng)程放療。（3）長(zhǎng)程和短程放療的適應(yīng)證選擇：參照CQ2.1。腫瘤縮小為重要目標(biāo)的情況下，推薦長(zhǎng)程放療。距肛緣5 cm以內(nèi)的低位直腸癌，傾向于長(zhǎng)程放療。T4期直腸癌推薦長(zhǎng)程放療。長(zhǎng)程放療同步5-FU或卡培他濱化療，參照CQ2.2。短程放療中不同步使用化療藥物。4．術(shù)前放療結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間：長(zhǎng)程放療結(jié)束后5~12周手術(shù)，參照CQ2.3。短程放療后3~7 d或延遲至4~8周手術(shù)。6．直腸癌新輔助治療后達(dá)到臨床完全緩解的治療策略：可以行根治性手術(shù)或采用等待觀察策略。等待觀察策略需由經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)謹(jǐn)慎施行。如具備術(shù)中放療條件，對(duì)手術(shù)切緣可疑陽(yáng)性的T4期直腸癌可考慮術(shù)中輔助放療。（1）術(shù)后輔助放化療的適應(yīng)證：對(duì)于各種原因術(shù)前未行放化療、接受R0切除術(shù)、術(shù)后病理分期為Ⅲ期或高危Ⅱ期的直腸癌，建議行術(shù)后輔助放化療。無(wú)合并復(fù)發(fā)高危因素的pT3N0M0直腸癌（高中分化癌、直腸系膜浸潤(rùn)<2 mm、無(wú)脈管侵犯、上段直腸）術(shù)后可以選擇觀察。參照CQ2.4。保肛困難的低位Ⅰ期直腸癌，局部切除后病理為pT1期、但合并復(fù)發(fā)高危因素（切緣陽(yáng)性、脈管侵犯、低分化癌、sm3浸潤(rùn)）的患者，優(yōu)先推薦補(bǔ)充根治性手術(shù)；但對(duì)于保肛意愿強(qiáng)烈的患者，也可以考慮局部切除術(shù)后聯(lián)合放化療。參照CQ2.5。（2）術(shù)后輔助放療的照射劑量和范圍：推薦長(zhǎng)程放療，放射野同術(shù)前放療，放射劑量45.0~50.4 Gy/25~28 F，可對(duì)瘤床再予以5.4~9.0 Gy/3~5 F的加量照射。（4）術(shù)后輔助化療方案：pT3N0M0患者，推薦5-FU/LV或卡培他濱單藥化療；pT4和（或）N1~2期患者推薦FOLFOX或CapeOX方案化療。（5）術(shù)后輔助放化療的療程：6個(gè)月。（6）術(shù)后輔助放化療的順序安排：優(yōu)先推薦先行1~2周期輔助化療，序貫輔助放化療和剩余周期的輔助化療；也可以先行同步放化療再行輔助化療，順序安排參照CQ2.6。術(shù)后輔助化療的方案首選FOLFOX或CapeOX方案，也可采用5-FU/LV或卡培他濱方案。圍手術(shù)期輔助放化療的療程總和為6個(gè)月。
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