▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報(bào)道 每年9月,是國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(ADI)倡導(dǎo)的“世界阿爾茨海默病月”。根據(jù)ADI的報(bào)告,每隔3秒,全世界就會(huì)多一位阿爾茨海默?。ˋD)患者。這種疾病將使患者逐漸失去過(guò)往幾十年的記憶,“孤零零”地走向人生的終點(diǎn)。![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2019/09/0707/170375007_2_20190907075643375) 另一方面,這種神經(jīng)退行性疾病目前還沒(méi)有治愈的方法。多家藥企花費(fèi)十?dāng)?shù)年時(shí)間為AD開(kāi)發(fā)的新藥物,卻幾乎全軍覆沒(méi)。沉重的疾病負(fù)擔(dān)促使科學(xué)家們不斷尋找攻克AD的新途徑。美國(guó)德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校(University of Texas at Dallas)杜蘅教授領(lǐng)銜的一支科研團(tuán)隊(duì),基于對(duì)患者和動(dòng)物模型的分析,帶來(lái)了一種可能的治療策略。他們發(fā)現(xiàn),對(duì)“饑餓素”(ghrelin)的抵抗與AD的記憶喪失、認(rèn)知障礙有關(guān)。《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine近期以封面文章介紹了這項(xiàng)成果。![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2019/09/0707/170375007_3_20190907075643469) 那么,“饑餓素”是啥?從字面意思看跟“饑餓”有關(guān),為啥能和AD扯上關(guān)系?這是一種在胃中產(chǎn)生的激素,能向大腦發(fā)出信號(hào),調(diào)節(jié)能量平衡和體重。它確實(shí)能夠促進(jìn)食欲,但有意思的是,相關(guān)研究表明,這種激素也可能與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。大腦中有一個(gè)叫海馬體的腦區(qū)對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶和情緒至關(guān)重要,也是AD首先攻擊的區(qū)域之一。名為β淀粉樣蛋白的毒性蛋白在海馬體堆積,造成神經(jīng)細(xì)胞死亡,被認(rèn)為是AD的一個(gè)早期癥狀。在健康的海馬體中,饑餓素會(huì)與其受體GHSR1α相結(jié)合,而這種受體又會(huì)與多巴胺激活受體(DRD1)組合,兩者形成一個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體,幫助腦細(xì)胞之間通信,最終維持記憶。![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2019/09/0707/170375007_4_20190907075643516) ▲研究團(tuán)隊(duì)主要成員Jing Tian博士、Lan Guo教授與杜蘅教授(圖片來(lái)源:UTD官網(wǎng))分析AD患者死后的腦組織樣本,杜蘅教授與同事觀察到,β淀粉樣蛋白會(huì)與海馬體的饑餓素受體結(jié)合。AD小鼠模型中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),饑餓素受體被β淀粉樣蛋白“劫持”后,無(wú)法與多巴胺受體組合,導(dǎo)致神經(jīng)之間的突觸連接丟失,記憶受到損傷。這種情況讓研究人員聯(lián)想到了我們熟悉的糖尿病。由于胰島素抵抗,補(bǔ)償效應(yīng)使得早期II型糖尿病患者的體內(nèi)產(chǎn)生更多的胰島素去結(jié)合胰島素受體,但是無(wú)論身體產(chǎn)生多少胰島素,胰島素受體都難以激活下游的生化反應(yīng),將血液里的葡萄糖送入細(xì)胞內(nèi)。類似地,在AD患者的腦中,由于β淀粉樣蛋白結(jié)合了饑餓素受體,無(wú)論身體再怎么增加饑餓素,并讓腦中的GHSR1α數(shù)量增多,無(wú)奈這些受體無(wú)法行使功能。“基于我們的發(fā)現(xiàn),AD或許與饑餓素抵抗有關(guān)?!?杜教授說(shuō)。![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2019/09/0707/170375007_5_20190907075643657) ▲在AD患者的大腦海馬體中,淀粉樣蛋白沉積與饑餓素受體結(jié)合(圖片來(lái)源:參考資料[1])這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)也讓近期一項(xiàng)受滯的臨床試驗(yàn)有了一個(gè)合理的解釋。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,研究人員使用一種名為MK0677的化合物,試圖激活大腦中的GHSR1α,但結(jié)果表明MK0677無(wú)法減緩AD的進(jìn)展。“我們的假設(shè)是,饑餓素受體與多巴胺受體的分離或許是影響AD患者認(rèn)知的原因。”為了驗(yàn)證這一猜想,杜蘅團(tuán)隊(duì)的研究人員給AD小鼠模型同時(shí)注射了MK0677和另一種激活多巴胺受體的化合物。按照設(shè)想,當(dāng)饑餓素受體受到保護(hù),同時(shí)增強(qiáng)多巴胺受體,可以促進(jìn)兩種受體形成復(fù)合物。果不其然!同時(shí)注射兩種藥物后,AD小鼠的認(rèn)知和記憶得到了改善,海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞之間的連接增強(qiáng),病變減少?!?strong>同時(shí)激活兩種受體才是關(guān)鍵!”杜教授表示。![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2019/09/0707/170375007_6_20190907075643703)
▲同時(shí)使用兩種受體的激動(dòng)劑顯著增強(qiáng)了AD小鼠腦中的突觸(圖片來(lái)源:參考資料[1])
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