編譯|鐘浩

2019年8月16日，Cell旗下期刊iScience（IF暫無）發(fā)表一篇名為“Blueberry Extract Improves Obesity through Regulation of the Gut Microbiota and Bile Acids via Pathways Involving FXR and TGR5”的研究性論文，該文的通訊作者為黃衛(wèi)東、游義琳、戰(zhàn)吉宬。

Graphic Abstract

植物多酚（plant polyphenols，PPs）的抗代謝疾病功能長期被研究者與富含PPs的地中海飲食人們的“健康秘密”的研究聯(lián)系在一起。盡管存在爭(zhēng)議，但大量的動(dòng)物和臨床研究表明來自水果、蔬菜和葡萄酒的PPs可以改善飲食誘導(dǎo)的肥胖、炎癥和胰島素抵抗等相關(guān)代謝綜合征。已有一些研究闡釋了這些表型背后的某些作用機(jī)制，例如抑制α-葡萄糖苷酶，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，以及調(diào)節(jié)肝功能。然而，這些影響的原因尚不清楚，因?yàn)榇蠖鄶?shù)天然PPs不能被哺乳動(dòng)物直接吸收，并且天然PPs或其代謝物的血漿濃度較低，從而難以實(shí)現(xiàn)其生理功能。

最近，PPs對(duì)腸道菌群（gut microbiota，GM）的調(diào)節(jié)因其改善代謝的潛力而受到更多的關(guān)注。哺乳動(dòng)物的腸道菌群在許多方面對(duì)宿主的健康有根本性的影響，如免疫、心理、行為，特別是能量代謝。腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主的體重（BW）方面發(fā)揮著重要作用。腸道菌群的代謝物對(duì)調(diào)節(jié)宿主的新陳代謝很重要，其中膽汁酸（bile acids，BAs）起著關(guān)鍵作用。BAs由膽固醇合成，在肝臟中結(jié)合到?；撬幔ㄐ∈螅┗蚋拾彼幔ㄈ耍缓筢尫诺侥c道，在那里與微生物相遇。腸道菌群可以通過膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）將共軛的初級(jí)BAs轉(zhuǎn)化為游離BAs，然后通過脫羥基和脫氫進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為次生BAs。BAs可通過G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（G protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1，如TGR5）和法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR1）調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。補(bǔ)充膽酸（cholic acid，CA）通過激活TGR5預(yù)防飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖及其相關(guān)代謝綜合征。

藍(lán)莓（Vaccium spp.）富含PPs（主要是花青素），并以其抗氧化和心血管保護(hù)功能而聞名。已有研究表明，藍(lán)莓（或其酚類提取物)能夠改善高脂飲食（high-fat diet，HFD）引起的肥胖和相關(guān)代謝綜合征，如高血糖和胰島素抵抗，并調(diào)節(jié)GM組成。然而，雖然已經(jīng)觀察到GM的調(diào)節(jié)與代謝改善之間的相關(guān)性，但既沒有這種關(guān)系的因果聯(lián)系，也沒有研究這種聯(lián)系的機(jī)制。為了研究藍(lán)莓PPs、GM和新陳代謝之間的相關(guān)性，作者采用了四個(gè)獨(dú)立的小鼠實(shí)驗(yàn)和小鼠的原代細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（三個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)和一個(gè)體外研究）。該研究的結(jié)果對(duì)于理解膳食PPs對(duì)健康影響的機(jī)制以及GM與宿主代謝之間的關(guān)系具有重要意義。

實(shí)驗(yàn)1：在飲水中添加藍(lán)莓提取物（blueberry extract，BE）和高脂膳食（60%脂肪供能比）喂養(yǎng)小鼠實(shí)驗(yàn)

3周齡的C57BL/6J雄鼠，隨機(jī)分為4組（n = 9-12），適應(yīng)1周后，分組為CHOW1，CBE組（CHOW+5g/L BE在飲水中），HFD1組，BE1組（HFD+5g/L BE在飲水中）。飼養(yǎng)14周，每周測(cè)體重，采食量和攝水量。

實(shí)驗(yàn)2：通過飲水中添加藍(lán)莓提取物喂養(yǎng)C57BL/KsJ db/db小鼠實(shí)驗(yàn)

3周齡的C57BL/KsJ db/db小鼠隨機(jī)分為2組（n = 10），適應(yīng)1周后，分組為CHOW2組和BE2組（CHOW+5g/L BE在飲水中），飼養(yǎng)10周，每周測(cè)體重，采食量和攝水量。

實(shí)驗(yàn)3：抗生素小鼠實(shí)驗(yàn)

7周齡的的C57BL/6J雄鼠，隨機(jī)分為5組（n=10-12），適應(yīng)1周后，分組為CHOW3組（CHOW+灌胃PBS），HFD3組（HFD +灌胃PBS），BE3組（HFD+灌胃PBS+5g/L BE在飲水中），Abx組（HFD+灌胃五聯(lián)抗生素），ABE組（HFD+5g/L BE在飲水中+灌胃五聯(lián)抗生素）。飼養(yǎng)10周，每周測(cè)體重，采食量和攝水量。

實(shí)驗(yàn)4：驗(yàn)證膽汁酸在激活小鼠原代細(xì)胞代謝通路實(shí)驗(yàn)

（1）藍(lán)莓提取物緩解高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖和肝臟脂質(zhì)紊亂，而且還增加了能量消耗。

（2）添加BE可以改善HFD引起的腸道通透性增加和全身炎癥，并改善葡萄糖代謝。

（3）BE改善HFD的腸道菌群紊亂，BE改變血漿膽汁酸庫，促進(jìn)BAT的活化和WAT的褐變，改善肝臟和脂肪組織的脂質(zhì)代謝。

（4）BE通過改變GM和BAs改善db/db小鼠肥胖及其相關(guān)代謝綜合征。

（5）抗生素處理消除了BE對(duì)代謝的改善

（6）DCA和LCA激活BAT來源的小鼠原代脂肪細(xì)胞中的TGR5途徑，而TαMCA和TβMCA以劑量依賴的方式抑制小鼠原代肝細(xì)胞中的FXR途徑。

▍原文鏈接

https:///10.1016/j.isci.2019.08.020