本文轉(zhuǎn)自賈偉老師科學(xué)網(wǎng)博客。

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昨天我們在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上發(fā)表了題為Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis的綜述文章，系統(tǒng)介紹了膽汁酸和腸道菌之間的相互作用以及對消化道腫瘤發(fā)生的影響。
      腸道菌群作為一個“后天發(fā)育”的代謝器官存在于我們的腸道中，與宿主相互發(fā)生代謝作用并產(chǎn)生許多重要的信號因子和能量底物，如膽汁酸、膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸等等。這些小分子的代謝物組系統(tǒng)地影響著宿主的免疫功能、代謝表型、患病風(fēng)險和藥物治療反應(yīng)。早在2008年我們即在Nature Reviews Drug Discovery《自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表文章，提出很多慢性疾病，包括肥胖、糖尿病、消化道腫瘤、以及神經(jīng)退行性疾病，其真正的靶點可能位于腸道微生物組，未來將會產(chǎn)生出針對這些疾病進(jìn)行腸道微生物調(diào)整的全新的治療策略和方法。該思想的提出迄今已經(jīng)十年，目前已被研究界廣為接受，很多新的基于腸道菌群調(diào)整的疾病治療方案已經(jīng)陸續(xù)推向臨床。
      膽汁酸是以膽固醇為原料在肝臟合成的一類小分子物質(zhì)，它們除了幫助脂類物質(zhì)在腸道的消化吸收以外，近年來被認(rèn)為還具有一系列重要的信號因子及代謝調(diào)節(jié)因子的作用，參與能量代謝和炎癥反應(yīng)，并與腸道菌相互作用影響消化道疾病的發(fā)生和發(fā)展。2016年我們課題組發(fā)表數(shù)篇研究論著揭示了膽汁酸和腸道菌的失衡對非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌過程中的推動作用。
      本篇綜述首先介紹了膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝。膽汁酸主要包括膽酸、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊去氧膽酸等及其甘氨酸和?；撬岬慕Y(jié)合型分子。肝細(xì)胞內(nèi)，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸及甘氨酸和牛磺酸的結(jié)合型。結(jié)合型膽汁酸排入腸道后先經(jīng)諸如Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium 以及 Listeria 菌的去結(jié)合作用形成游離膽汁酸，再在Clostridium 以及 Eubacterium菌的作用下脫羥基形成次級膽汁酸。

      接下來介紹了膽汁酸的幾種重要受體以及與消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。如類法尼醇X受體（FXR）不僅調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，還參與調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)和肝臟再生。膽汁酸過載會造成肝細(xì)胞損傷激發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，F(xiàn)XR通過調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)維持腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡。不同膽汁酸的細(xì)胞毒性不盡相同，疏水性越強(qiáng)的膽汁酸毒性越大，總體來說腸道菌代謝產(chǎn)生的次級膽汁酸疏水性大于初級膽汁酸，早在1940年，次級膽汁酸中的脫氧膽酸（DCA）就被證明具有致癌性。一些肝病的患者表現(xiàn)為腸道菌群紊亂，其中與膽汁酸代謝相關(guān)的菌群如Bacteroides以及Clostridium明顯升高，從而產(chǎn)生大量的次級膽汁酸，造成腸細(xì)胞和肝細(xì)胞的損傷；另外，膽汁酸譜的改變也會影響肝細(xì)胞FXR的活性，進(jìn)一步影響膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)，使膽汁酸在腸細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)淤積。因此，膽汁酸與腸道菌相互影響和作用，共同推動了肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。

      除此之外，其他幾個膽汁酸核受體如孕烷 X受體（PXR）、維生素D受體（VDR）、本構(gòu)雄烷受體（CAR），也參與膽汁酸的代謝、解毒及轉(zhuǎn)運(yùn)。Ｇ蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5，表達(dá)于多種組織的細(xì)胞膜中，膽汁酸通過激活TGR5 信號通路，在調(diào)控能量代謝、炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖與凋亡中也具有重要作用。
      炎癥是炎性腸病發(fā)展成結(jié)直腸癌的主要促進(jìn)因素，激活腸道FXR可以減少炎癥免疫細(xì)胞浸潤、減少腸上皮的滲透性。許多結(jié)直腸癌患者腸道FXR低表達(dá)。一方面，如果含膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）以及7a脫羥基酶（7a dehydroxylase）的菌群過少，所產(chǎn)生的次級膽汁酸如DCA和石膽酸（LCA）不足，會導(dǎo)致腸道細(xì)胞FXR活性降低，腸道炎癥將無法得到有效控制，將加速炎癥的進(jìn)一步發(fā)展和癌化；另一方面，如果含有這兩類膽酸代謝酶的菌群過多，生成大量的具有細(xì)胞毒性的次級膽汁酸尤其是DCA會通過產(chǎn)生活性氧（ROS）造成DNA損傷，促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡和分化，也會促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。此外，腸道中存在兩種與腫瘤發(fā)生相關(guān)的巨噬細(xì)胞M1（促炎） 和M2（抗炎以及免疫抑制），膽汁酸尤其是?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合型的膽汁酸通過激活兩種細(xì)胞表面的膜受體TGR5可以分別起到促炎和抗炎的作用，而過多的含BSH酶的腸道菌將通過解離結(jié)合型的膽汁酸而改變TGR5介導(dǎo)的促、抗炎活性。所以，膽汁酸和菌群之間的代謝平衡對防止結(jié)直腸癌的發(fā)生至關(guān)重要。

      在一些炎性腸病患者的糞便樣本中發(fā)現(xiàn)某些參與膽汁酸代謝的菌如Clostridium spp.明顯減少，伴隨次級膽汁酸水平的顯著降低，硫酸型膽汁酸升高。硫酸型膽汁酸本身是膽汁酸的一種解毒形式，但它的增多弱化了游離型膽汁酸如DCA, CDCA等通過激活FXR所產(chǎn)生的抗炎功能，同時升高的硫酸型膽汁酸反過來抑制具有去硫酸化功能的腸道細(xì)菌，因此造成惡性循環(huán)。
      最后本篇綜述提出消化道的炎癥和癌癥發(fā)生可以通過調(diào)節(jié)腸道菌、調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)從而達(dá)到腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡以及修復(fù)FXR信號因子等機(jī)制來有效的控制。目前FXR激動劑如奧貝膽酸和PX-102以及奧貝膽酸聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）的治療方法已經(jīng)進(jìn)入二期和三期臨床試驗階段。TGR5也是未來炎性腸病以及肝病頗有希望的治療靶點，但目前并未有臨床試驗進(jìn)行。另外，膽汁酸螯合樹脂，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑或激動劑也有望成為未來治療消化道系統(tǒng)疾病的藥物。
      隨著宏基因組和代謝組學(xué)等組學(xué)方法的飛速發(fā)展與進(jìn)步，我們正在逐步揭開腸肝軸交互作用及其調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的奧秘。通過調(diào)節(jié)腸道菌群和膽汁酸譜來治療消化系統(tǒng)腫瘤將會是未來消化系統(tǒng)腫瘤研究的一個重要方向。