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腸道作為人體巨大的細菌庫,其微生態(tài)系統(tǒng)復雜多變。寄居在人體腸道內數(shù)以萬億的腸道菌群，目前廣泛認為其組成和代謝能力有助于調節(jié)宿主的代謝功能，促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟，并能影響宿主的生理、病理變化，調控疾病的發(fā)生、發(fā)展等。通過肝腸軸，腸道和肝臟不僅在解剖和功能上二密切相連,兩者的免疫也息息相關。  近年來，腸道微生態(tài)與肝病免疫關聯(lián)的研究也越來越受到重視。腸道微生態(tài)與肝臟疾病的免疫往往互為因果，腸道微生態(tài)失衡，通過病原體相關分子模式和損傷分子模式導致肝臟免疫激活從而肝病發(fā)生與進展；反之，肝臟疾病免疫反應也破壞腸道微生態(tài)。深入研究腸道微生態(tài)與肝臟疾病免疫的關系，能為通過腸道微生態(tài)的調控對肝臟疾病免疫影響提供新的治療思路與方向。 同時，由于腸道微生物龐大的多樣性，又容易受到宿主遺傳、飲食、環(huán)境等因素的影響，所以，不同宿主和不同疾病在菌群組成上的動態(tài)變化差異巨大。腸道微生態(tài)包括腸道菌群通過復雜的集體代謝活動并與宿主相互作用，影響宿主的生理、病理變化和疾病易感性。  目前肝硬化一肝癌癌前病變的惡性轉變的機制尚不完全清楚，公認的機制主要包括以下3個方面：(1)肝癌癌前病變細胞的產(chǎn)生是導致肝癌發(fā)生的始動因素(種子)；(2)炎癥纖維化微環(huán)境是肝癌形成的促進因素(土壤)；(3)肝癌癌前病變細胞與炎癥纖維化微環(huán)的相互作用則加速了肝癌的最終形成。 在肝硬化階段，肝細胞大量受損，為了促進肝臟的修復，肝細胞通過有絲分裂加速增殖，細胞更新周期加快，而在病毒感染、有毒物質(如酒精、黃曲霉毒素、細菌LPS等)因素刺激下，處于有絲分裂期的肝細胞易發(fā)生DNA突變，而異常的肝細胞再生干擾了DNA損傷的修復，導致DNA突變傳給子代細胞，并在子代細胞中穩(wěn)定表達。 肝細胞基因變異的蓄積，促使肝細胞或干細胞轉化為肝癌癌前病變細胞。腸道中革蘭氏陰性菌產(chǎn)生大量LPS，其在內毒素結合蛋白(LBP)的參與下，與巨噬細胞膜CDl4受體結合，繼之，協(xié)同蛋白MD-2輔助，激活下游相應的信號傳導通路，肝癌癌前病變細胞產(chǎn)生的過程就與被激活的信號通路相關。  臨床中也發(fā)現(xiàn)肝纖維化和肝硬化患者的腸道細菌組成也異于常人。有報道采用16SrRNA V3區(qū)焦磷酸測序和實時PCR檢測技術，發(fā)現(xiàn)肝纖維化患者腸道中擬桿菌門減少而變形桿菌和梭桿菌顯著增加，且隨著毒性代謝產(chǎn)物及LPS釋放的增多，肝纖維化的程度也隨之加重。 同時，LPS也通過相關信號傳導途徑，致使大量炎性因子釋放并能不斷刺激活化肝星狀細胞（HSC），產(chǎn)生大量纖維膠質，加重炎癥纖維化的發(fā)生、發(fā)展。HSC活化是炎癥纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，腸道微生態(tài)失衡導致的LPS大量釋放是促使HSC活化的重要原因之一。  所以，肝癌癌前病變的發(fā)生與腸道微生態(tài)失衡關系密切。探討腸道微生態(tài)與肝硬化-肝癌癌前病變這一惡性轉變之間的相互作用關系,將有助于深入了解肝癌的發(fā)生機制，并通過某些信號通路的改變阻止甚至逆轉肝硬化向肝癌的進展，所以，通過調節(jié)腸道菌群的組成、阻止細菌易位和阻斷相關信號通路等，可能能夠阻止或延緩肝癌癌前病變的形成和惡性轉變?yōu)轭A防和干預肝癌發(fā)生提供新的思路和治療靶點。 |
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