子宮內(nèi)膜增生性病變及癌前病變（二）

萬寶全書 2019-08-18

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引言

根據(jù)美國阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Arkansas forMedical Sciences）病理專家Mallinger、Quick在《Surgical Pathology Clinics》雜志發(fā)表的文章，我們已編譯介紹了子宮內(nèi)膜腫瘤發(fā)生過程中的部分概念及認識轉(zhuǎn)變，本期請看子宮內(nèi)膜增生性病變及癌前病變的具體病變介紹。

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病理醫(yī)師、婦產(chǎn)科醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、病理學(xué)教師、外科醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員、在校醫(yī)學(xué)生、患者、健康人群。

病態(tài)增殖子宮內(nèi)膜

雌激素相對孕激素過量時，子宮內(nèi)膜最早期表現(xiàn)即為病態(tài)增殖（disordered proliferative endometrium）。這種情況下，腺體與間質(zhì)的比例仍相對正常，但可出現(xiàn)腺體稍多的表現(xiàn)。此外，會散在囊性腺體，這是由于持續(xù)的上皮增生所致。一般局灶有輸卵管上皮化生，低倍鏡下可類似非典型改變。這些特征均提示雌激素未受到抵抗、或所受抵抗不足，對于絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性來說，則可能會出現(xiàn)無排卵性月經(jīng)周期延長。此外，由于這一問題是全身性的，因此標本中所有的子宮內(nèi)膜功能層均有上述特征，而不是局灶性或散在分布。

圖1. 病態(tài)增殖的子宮內(nèi)膜，腺體稍擁擠、呈囊，伴輸卵管化生。

良性增生

子宮內(nèi)膜良性增生、或此前稱之為“單純性”增生的表現(xiàn)是腺體相對間質(zhì)的比例增加。一般腺體相對間質(zhì)比例增加是彌漫性的，會累及切片內(nèi)所有部分；有時也可表現(xiàn)為局灶性，此時一般為小腺體、因囊性變而破裂的腺體，因此而出現(xiàn)可能會讓人拗口的“規(guī)律的不規(guī)則（regularly irregular）”腺體擁擠。此外，可出現(xiàn)核分裂、局灶出血、纖維素性血栓、間質(zhì)崩解。重要的是，不會出現(xiàn)細胞界限分明（cytologic demarcation）及細胞核的異型性。

圖2. 子宮內(nèi)膜良性增生，增生的小腺體及囊性擴張的腺體呈規(guī)律的不規(guī)則分布。

非典型增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變

良性增生與非典型增生（atypical hyperplasia，AH）/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（endometrioidinterepithelial neoplasia，EIN）之間存在顯著組織學(xué)特點的重疊，鑒別要點在于有無前述細胞界限分明（cytologic demarcation）。簡單說來，此處的細胞界限分明是指出現(xiàn)一組與背景腺體顯著不同的腺體。具體而言，非典型增生中的所謂非典型是相對背景來說、出現(xiàn)了癌前病變腺體，這一定義與此前所用增生分類中的異型性（atypical）是不太一樣的。實際上，非典型增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變中的細胞學(xué)表現(xiàn)可以非常溫和，只是相比背景中子宮內(nèi)膜來說出現(xiàn)了顯著改變而已。

眾所周知，形態(tài)學(xué)分析可用于EIN的鑒別，病理醫(yī)師也可以簡單的采用相關(guān)標準來確定EIN，具體如：腺體與間質(zhì)比例大于55%、細胞與背景中的子宮內(nèi)膜上皮分界清晰、病灶大于1mm、排除癌及類似的良性病變（譯者注，該標準來源于2005年《Modern Pathology》雜志的一篇文獻，PMID碼15529181）。其中1mm的標準是沿用歷史習(xí)慣，且經(jīng)過電腦形態(tài)學(xué)分析，保留這一標準還是有一定作用的，有助于避免對小灶擁擠區(qū)域的過診斷。就這一標準來說，多個不連續(xù)病變不能相加。如無法明確診斷為EIN，則可以描述“局灶腺體擁擠”，并備注：間隔適當(dāng)時間后（一般為3-6個月）再次取材。做這一備注非常重要，因為局灶腺體擁擠有相當(dāng)一部分在后續(xù)取材中會診斷為EIN甚至癌。

圖3. 一處AH/EIN病灶，相比背景子宮內(nèi)膜（圖中右側(cè)）來說，該處病灶腺體擁擠、細胞學(xué)也有異常，且病灶大于1mm。

AH/EIN與患癌風(fēng)險

EIN相關(guān)文獻已表明，診斷為AH/EIN后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險相比良性增生要高45倍左右；此外，AH相關(guān)文獻表明約30-40%的AH患者會同時伴有癌、且1/3左右具有肌層浸潤。因此，對于確診為AH/EIN的患者建議進行子宮切除。對于希望保留生育能力的年輕患者，還可選擇含大劑量孕激素的藥物治療。相關(guān)研究表明這一治療也是有效的，部分患者會因此而出現(xiàn)多種化生性改變、腺體擁擠程度減輕、異型性消失。還有文獻研究了預(yù)測雌激素治療效果的生物學(xué)標記，但相關(guān)結(jié)果并不一致。

分子特征及免疫組化特征

如前所述，確診AH/EIN需要光鏡下、有滿足客觀標準的具有分子異常的腺體克隆性增生。這方面目前已確定有幾個明確的異常，且可用于疑難病例的輔助診斷。

目前認為，抑癌基因PTEN異?？赡苁悄[瘤發(fā)生的早期事件：83%的子宮內(nèi)膜癌、55%的子宮內(nèi)膜癌癌前病變均有PTEN在細胞核和細胞質(zhì)的表達缺失；不過，因良性病變而切除子宮的標本中會有19%出現(xiàn)斑片狀陽性，良性子宮內(nèi)膜活檢標本中這一比例可高達43%。也正是因為良性子宮內(nèi)膜中也常見PTEN改變，且染色方面存在技術(shù)上的困難、解讀困難，因此免疫組化PTEN在子宮內(nèi)膜癌前病變診斷中可能并不是那么有用。

PAX2是Mullerian系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育中的重要基因，成人子宮內(nèi)膜為細胞核陽性，且正常情況下為明確的細胞核陽性，一旦出現(xiàn)著色缺失則很容易判讀。PAX2免疫組化染色缺失在子宮內(nèi)膜癌前病變中的幾率為71%，而在子宮內(nèi)膜癌中這一幾率為77%。與前類似，38%的良性子宮內(nèi)膜標本中會出現(xiàn)局灶表達缺失。

圖4. EIN，免疫組化PAX2著色缺失；陷入的正常腺體（右側(cè)）可作為陽性內(nèi)對照。

需要注意的是，有研究表明罕見情況下癌前病變中會出現(xiàn)PAX2的表達升高，可能是代償性升高所致。當(dāng)然，需要記住的是不要將PAX2作為子宮內(nèi)膜活檢標本中的篩查手段，但解讀困難的情況下其染色缺失可能有助于AH/EIN的診斷。因此，目前對于PAX2用于AH/EIN診斷的總體意見是：合理應(yīng)用，可有助于支持AH/EIN的診斷；但確診則首先需要滿足前述組織學(xué)標準。

錯配修復(fù)缺陷導(dǎo)致的微衛(wèi)星不穩(wěn)定，也可導(dǎo)致AH/EIN及子宮內(nèi)膜癌。這一觀點早已得到證實，尤其是Lynch綜合征的情況下。AH/EIN中錯配修復(fù)問題主要集中于散發(fā)性MLH1啟動子超甲基化，但目前還并不能常規(guī)評估AH/EIN的原因是否為錯配修復(fù)缺陷。

其他標記物在AH/EIN診斷中的意義正在研究中，如bcl-2、β-catenin，但目前用于臨床實踐為時尚早。

未完待續(xù)

參考文獻

Mallinger WD, Quick CM.Benign andPremalignant Lesions of the Endometrium[J].Surgical pathologyclinics,2019,12(2):315-328.

DOI:10.1016/j.path.2019.01.003