背景

隨著發(fā)達(dá)國(guó)家人口老齡化的加劇和癡呆癥患病率的上升，相關(guān)的費(fèi)用和疾病負(fù)擔(dān)對(duì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)系統(tǒng)造成了巨大的壓力。為了幫助確保老齡化社會(huì)過(guò)上愉快和富有成效的生活，研究治療或預(yù)防阿爾茨海默病(AD)和其他形式的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病是一項(xiàng)緊迫的公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。如今，與長(zhǎng)壽相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，尤其是癡呆癥的流行，以及目前缺乏治愈方法，是2013年12月11日在倫敦舉行的第一屆八國(guó)集團(tuán)癡呆癥峰會(huì)所承認(rèn)的最突出的社會(huì)健康相關(guān)挑戰(zhàn)。

發(fā)表在“柳葉刀神經(jīng)病學(xué)”上的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)將輕度認(rèn)知障礙(MCI)診斷為AD的臨床前階段或前驅(qū)階段。在MCI中，幾個(gè)臨床和神經(jīng)心理病理特征出現(xiàn)在顯性AD發(fā)作之前。處于神經(jīng)退行性變?cè)缙陔A段的MCI患者可以被臨床診斷，并且代表了能夠持續(xù)參與結(jié)構(gòu)化鍛煉計(jì)劃的患者隊(duì)列。因此，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注藥理學(xué)和非藥理學(xué)策略，以優(yōu)化認(rèn)知功能并增強(qiáng)老年人的“腦健康”，特別是對(duì)于有患AD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人。

        先前的橫斷面研究已經(jīng)證實(shí)，中年適度運(yùn)動(dòng)與晚年患MCI的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)，晚年參與適度運(yùn)動(dòng)也與MCI的較低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Heyn等人對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的薈萃分析報(bào)道了體力活動(dòng)對(duì)認(rèn)知障礙成人體能和認(rèn)知功能的有益影響。近年來(lái)，廣泛的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究表明，在MCI患者中，通過(guò)不同的運(yùn)動(dòng)方式可以獲得認(rèn)知益處。有氧運(yùn)動(dòng)證明了整體認(rèn)知評(píng)分的顯著提高，對(duì)記憶有微弱但顯著的影響。蓋茨等人的薈萃分析，研究慢性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)患有MCI的老年人認(rèn)知功能的影響發(fā)現(xiàn)，研究質(zhì)量不高，許多研究動(dòng)力不足，只有8%的認(rèn)知結(jié)果顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化。這些研究的一個(gè)限制是小樣本和應(yīng)用的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化。在不同的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究中使用的不同的鍛煉方法，加上使用的認(rèn)知任務(wù)的巨大差異，使得總結(jié)和綜合研究結(jié)果變得困難。

 來(lái)自動(dòng)物和人類(lèi)研究的集中證據(jù)表明，有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)起到了促進(jìn)“大腦健康”的作用，介導(dǎo)了神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，并通過(guò)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)機(jī)制，從而抵消了大腦老化。在行為層面上，鍛煉已被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)情感狀態(tài)，并在不同年齡階段和不同維度(包括空間/聯(lián)想學(xué)習(xí)，注意加工和執(zhí)行控制)中提高認(rèn)知能力，并改善認(rèn)知能力和不同維度，包括空間/聯(lián)想學(xué)習(xí)，注意加工和執(zhí)行控制。雖然動(dòng)物研究在行為(例如水迷宮類(lèi)型測(cè)試)、細(xì)胞(例如神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生、神經(jīng)血管生成)和體液(例如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎性細(xì)胞因子)水平上揭示了運(yùn)動(dòng)的潛在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，但到目前為止，人類(lèi)對(duì)運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)影響仍然知之甚少。雖然初步結(jié)果表明有氧運(yùn)動(dòng)抑制了動(dòng)物模型中AD樣神經(jīng)病理學(xué)的進(jìn)展，但目前關(guān)于定期體育鍛煉對(duì)人類(lèi)癡呆前期和早期癡呆階段功能和結(jié)構(gòu)標(biāo)志物進(jìn)展的影響的信息很少。

 這項(xiàng)研究的目的是比較為期12個(gè)月的結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)計(jì)劃(有氧和拉伸健身組)與對(duì)照組MCI認(rèn)知功能下降的進(jìn)展情況。拉伸健身組將作為一個(gè)非有氧運(yùn)動(dòng)組，控制一個(gè)結(jié)構(gòu)化的團(tuán)體運(yùn)動(dòng)計(jì)劃的社會(huì)效果。這種類(lèi)型的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)之前已經(jīng)顯示出對(duì)認(rèn)知結(jié)果的一些積極影響，因?yàn)樗鼮閰⑴c者提供了同等的社交互動(dòng)機(jī)會(huì)。先前在MCI中使用非有氧運(yùn)動(dòng)(例如拉伸和健身)作為控制干預(yù)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究已經(jīng)注意到認(rèn)知表現(xiàn)的一些改善，而其他的沒(méi)有表現(xiàn)出認(rèn)知表現(xiàn)的顯著變化。有氧運(yùn)動(dòng)、非有氧運(yùn)動(dòng)與對(duì)照組之間的比較，再加上12個(gè)月的干預(yù)期，伴隨而來(lái)的腦部掃描，遺傳和表觀遺傳分析是創(chuàng)新的，并將成為圍繞MCI運(yùn)動(dòng)不斷增長(zhǎng)的文獻(xiàn)的有力補(bǔ)充。

方法/設(shè)計(jì)

研究目標(biāo)

本研究的主要目標(biāo)是：

        研究12個(gè)月結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)計(jì)劃（有氧，拉伸健身組）與對(duì)照組相比對(duì)MCI認(rèn)知功能下降進(jìn)展的影響。本研究的主要假設(shè)是，與對(duì)照組相比，參與廣泛的鍛煉計(jì)劃將證明認(rèn)知能力下降的速度較慢。次要假設(shè)是，有氧運(yùn)動(dòng)組的參與者將表現(xiàn)出比拉伸和健身（非有氧）組更強(qiáng)的認(rèn)知功能正面效果。

本研究的次要目標(biāo)是：

1.檢查結(jié)構(gòu)化鍛煉計(jì)劃對(duì)MoCA評(píng)分的影響，這是MCI全球認(rèn)知的篩選工具

2.確定結(jié)構(gòu)化鍛煉計(jì)劃對(duì)心血管健康的影響

3.衡量結(jié)構(gòu)化鍛煉計(jì)劃對(duì)身體活動(dòng)水平的影響

4.通過(guò)表觀遺傳分析和探索磁共振成像（MRI）大腦12個(gè)月前后干預(yù)的結(jié)構(gòu)和功能變化來(lái)研究作用機(jī)制

5.調(diào)查結(jié)構(gòu)化鍛煉計(jì)劃對(duì)生活質(zhì)量評(píng)估和衰弱評(píng)估的影響

研究設(shè)計(jì)

       將采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的形式，在歐洲的三個(gè)地點(diǎn)完成; 德國(guó)科隆德國(guó)體育大學(xué)，荷蘭奈梅亨大學(xué)和愛(ài)爾蘭都柏林三一學(xué)院。共有225名參與者將被隨機(jī)分配（每個(gè)地點(diǎn)n =75），為期一年的監(jiān)督的家庭有氧運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目（n ?=75），非有氧拉伸/健身項(xiàng)目（n ?= 75）或者對(duì)照組（n?= 75）。主要結(jié)果將是通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的認(rèn)知表現(xiàn)的變化。次要結(jié)果將包括MoCA評(píng)分，心血管健康，身體活動(dòng)，生活質(zhì)量評(píng)估，衰弱評(píng)估，表觀遺傳和結(jié)構(gòu)變化的變化。所有結(jié)果的變化將在基線（T0），六個(gè)月（T1）和12個(gè)月（T2）后測(cè)量（見(jiàn)圖1）

圖 1  流程圖

運(yùn)動(dòng)干預(yù)

       有氧干預(yù)和拉伸運(yùn)動(dòng)干預(yù)組的目的是在12個(gè)月內(nèi)每周進(jìn)行3 x 45分鐘的運(yùn)動(dòng)。參與者將完成監(jiān)督教練帶領(lǐng)課程和無(wú)人監(jiān)督的家庭鍛煉課程的組合。在12個(gè)月的干預(yù)期間，每周由班主任記錄每個(gè)參與者的上課和遵守?zé)o人監(jiān)督的家庭鍛煉課程。

       有氧運(yùn)動(dòng)課程的目標(biāo)是積累至少45分鐘的廣泛有氧運(yùn)動(dòng)，按心率（HR）計(jì)算，計(jì)算為180 bpm - 年齡。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度將在監(jiān)督課程中使用HR監(jiān)測(cè)和使用Borg感知運(yùn)動(dòng)評(píng)分（RPE）主觀報(bào)告運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。有氧運(yùn)動(dòng)組的參與者將在鍛煉時(shí)達(dá)到目標(biāo)RPE 13。每個(gè)受監(jiān)督的課程將包括5-10分鐘的熱身，45分鐘的有針對(duì)性的有氧運(yùn)動(dòng)和5-10分鐘的整理活動(dòng)。將提供一系列有氧運(yùn)動(dòng)方式，包括騎自行車(chē)，跑步機(jī)步行，橢圓儀訓(xùn)練，耐力相關(guān)的室內(nèi)活動(dòng)，戶外步行，慢跑和水上慢跑。

拉伸和健身組的目的是完成非有氧運(yùn)動(dòng)。每個(gè)監(jiān)督課程將包括5-10分鐘的熱身，45分鐘的拉伸，平衡，協(xié)調(diào)，放松，小組賽和輕度阻力練習(xí)以及5-10分鐘的整理運(yùn)動(dòng)。在拉伸和健身課程中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不會(huì)超過(guò)10的RPE。拉伸和健身組的參與者不會(huì)被告知有氧運(yùn)動(dòng)，也不會(huì)被指示避免完成常規(guī)的有氧運(yùn)動(dòng)。拉伸和健身組將作為社會(huì)控制組，預(yù)計(jì)不會(huì)看到研究結(jié)果的顯著改善。

       對(duì)照組將接受常規(guī)護(hù)理，不會(huì)被告知有關(guān)鍛煉或參加監(jiān)督會(huì)議的情況。對(duì)照組的參與者將完成結(jié)果評(píng)估。

結(jié)果評(píng)估

所有結(jié)果將在T0（基線），T1（6個(gè)月）和T2（12個(gè)月）時(shí)間點(diǎn)測(cè)量。腦MRI，表觀遺傳分析的血液采樣和NEO-Five因子庫(kù)存（NEO-FFI）僅在T0和T2測(cè)量。除MRI（僅在科隆和奈梅亨）外，所有參與者都將接受描述測(cè)試。

主要結(jié)果

認(rèn)知功能    主要結(jié)果是認(rèn)知表現(xiàn)。認(rèn)知表現(xiàn)將通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)估六個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域。系列測(cè)試將包括基于計(jì)算機(jī)的CogState系列，包括國(guó)際購(gòu)物單任務(wù)-立即和延遲回憶，檢測(cè)任務(wù)，識(shí)別任務(wù)，一個(gè)后退任務(wù)和一張卡片學(xué)習(xí)任務(wù)(https:///)，語(yǔ)言流暢性和和連線測(cè)驗(yàn)（TMT）。

次要結(jié)果    次要結(jié)果將包括全球認(rèn)知功能，心血管健康，身體活動(dòng)，生活質(zhì)量，抑郁，虛弱和表觀遺傳變化的測(cè)量。

 MoCA篩查工具將用作全球認(rèn)知功能的廣泛衡量標(biāo)準(zhǔn)。MoCA是一個(gè)單頁(yè)30分測(cè)試，在10分鐘內(nèi)完成，包括13個(gè)任務(wù)，涵蓋以下八個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：視覺(jué)空間/執(zhí)行功能，命名，口頭記憶注冊(cè)和學(xué)習(xí)，注意力，抽象，延遲言語(yǔ)記憶和方向。它已被證明具有高靈敏度和特異性作為認(rèn)知篩查工具，并已被驗(yàn)證用于檢測(cè)MCI。

將使用標(biāo)準(zhǔn)循環(huán)測(cè)力計(jì)上的遞增運(yùn)動(dòng)測(cè)試來(lái)評(píng)估心血管健康。德國(guó)體育大學(xué)和都柏林圣三一學(xué)院的參與者將根據(jù)世界衛(wèi)生組織議定書(shū)完成最大測(cè)試。測(cè)試將從3分鐘的無(wú)負(fù)荷循環(huán)開(kāi)始，然后是遞增的運(yùn)動(dòng)階段，在此期間將每?jī)煞昼娫黾?5 W，直到測(cè)試結(jié)束。血液乳酸水平和參與者報(bào)告的BORG RPE評(píng)分將在測(cè)試的每個(gè)階段（2分鐘間隔）進(jìn)行測(cè)量。在奈梅亨大學(xué)，根據(jù)Astrand-Rhyming次最大協(xié)議完成的次最大運(yùn)動(dòng)測(cè)試估計(jì)有氧適應(yīng)性。在前兩分鐘期間，測(cè)力計(jì)的電阻將增加，直到達(dá)到估計(jì)的最大HR的70％的穩(wěn)態(tài)HR。參與者繼續(xù)蹬踏6分鐘。HR和RPE將每分鐘記錄一次。VO2max將使用5分鐘和6分鐘的平均HR以及Astrand諾模圖中的工作量來(lái)估計(jì)。

將使用活動(dòng)加速度計(jì)客觀地評(píng)估身體活動(dòng)，研究參與者連續(xù)七天佩戴活動(dòng)加速度計(jì)，對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，并使用LASA體力活動(dòng)問(wèn)卷(LAPAQ)主觀評(píng)估體力活動(dòng)。LAPAQ問(wèn)卷是一種有效和可靠的自我報(bào)告問(wèn)卷，它記錄了過(guò)去14天的身體活動(dòng)。

將使用癡呆癥患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（DemQOL）評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。DemQOL是一項(xiàng)涉及QOL不同方面的28項(xiàng)訪問(wèn)調(diào)查問(wèn)卷。DemQOL已在大量癡呆患者樣本中得到驗(yàn)證，并表現(xiàn)出良好的可接受性和內(nèi)部一致性。它也被用于老年人和MCI患者。此外，還將進(jìn)行流行病學(xué)研究抑郁癥中心（CES-D）調(diào)查，以確定抑郁癥狀。CES-D量表是一份簡(jiǎn)短的自我報(bào)告調(diào)查問(wèn)卷，用于衡量癥狀性抑郁癥，該癥狀已被證實(shí)為老年人抑郁癥篩查工具。抑郁癥狀與MCI風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。抑郁癥與普遍的MCI以及從MCI到癡呆的進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)，而不是與事件MCI的關(guān)聯(lián)表明，雖然抑郁癥在MCI中普遍存在，但它并不先于MCI。

衰弱的評(píng)估將包括Timed Up and Go（TUG）測(cè)試，手握力和30秒座椅起立。TUG將評(píng)估參與者的移動(dòng)性和平衡性。TUG是用于量化功能性移動(dòng)性的可靠且有效的測(cè)試，并且隨著時(shí)間的推移可用于跟蹤衰弱性的臨床變化。使用Jamer數(shù)字測(cè)力計(jì)測(cè)量手握力，作為上肢力量的量度。將采用標(biāo)準(zhǔn)化方法來(lái)獲得測(cè)量。手握力已被證明可預(yù)測(cè)老年人的未來(lái)結(jié)果，包括死亡率和未來(lái)殘疾水平。30秒的座椅起立將決定下肢的力量和耐力。在評(píng)估老年人的功能表現(xiàn)時(shí)，下肢力量被認(rèn)為是至關(guān)重要的。

將收集靜脈血樣用于在德國(guó)波恩大學(xué)心理學(xué)系的Sequenom Massarray Analyzer 4上進(jìn)行的遺傳和表觀遺傳學(xué)分析。載脂蛋白E（APOE）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）基因的基因分型及其表觀遺傳甲基化模式將是主要關(guān)注點(diǎn)。遺傳分析將作為MCI參與者認(rèn)知功能和衰退的易感風(fēng)險(xiǎn)和彈性因素。表觀遺傳學(xué)研究結(jié)果將為認(rèn)知衰退的生化途徑中相關(guān)基因的運(yùn)動(dòng)與基因激活之間的聯(lián)系提供新的視角。鑒于APOE的共同遺傳變異通過(guò)人格對(duì)AD發(fā)病的調(diào)節(jié)作用，NEO-5因子量表（NEO-FFI）將被用于評(píng)估人格特征，如神經(jīng)質(zhì)或外向性，預(yù)測(cè)阿爾茨海默病的早期發(fā)作和老年人的認(rèn)知能力下降。NEO-FFI是一個(gè)心理人格庫(kù)存，由60個(gè)項(xiàng)目組成，用于衡量五種人格特質(zhì)。問(wèn)卷將在每次抽血后完成，以形成表觀遺傳學(xué)分析的一部分。NEO-FFI也被作為情商的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能將使用功能性MRI（fMRI）腦測(cè)量，是用于檢查大腦活動(dòng)和結(jié)構(gòu)的非侵入性方法。結(jié)構(gòu)成像將包括各向同性T1加權(quán)，T2加權(quán)和FLAIR序列，各向同性空間分辨率為1x1x1mm。不同圖像權(quán)重的組合允許白質(zhì)病變的自動(dòng)檢測(cè)/體積。另外，這些序列的組合改善了圖像分割。

討論

據(jù)我們所知，沒(méi)有干預(yù)試驗(yàn)評(píng)估廣泛、控制和結(jié)構(gòu)化的12個(gè)月運(yùn)動(dòng)計(jì)劃對(duì)MCI人群認(rèn)知衰退進(jìn)展的影響。由于神經(jīng)病理改變過(guò)程可能在MCI發(fā)作后需要數(shù)年，因此增加更長(zhǎng)的干預(yù)期可能會(huì)導(dǎo)致更大的干預(yù)效果。本研究的一個(gè)重要考慮因素是孤立的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)。許多運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了多運(yùn)動(dòng)干預(yù)，這難以解釋孤立運(yùn)動(dòng)方式的影響。大樣本量，較長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間，全面的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試將增強(qiáng)現(xiàn)有的圍繞MCI運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的研究。

次要結(jié)果將檢查可能影響MCI中運(yùn)動(dòng) - 認(rèn)知關(guān)系的幾種潛在機(jī)制。將檢查運(yùn)動(dòng)對(duì)MRI腦測(cè)量的腦結(jié)構(gòu)和功能的影響。APOE基因和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)基因的甲基化分析將探討運(yùn)動(dòng)對(duì)這種已知AD風(fēng)險(xiǎn)因子的影響。靜態(tài)基因多態(tài)性將用于預(yù)測(cè)干預(yù)結(jié)果。最后，將測(cè)量和檢查心血管健康狀況，作為MCI中運(yùn)動(dòng) - 認(rèn)知關(guān)系的調(diào)節(jié)者。雖然認(rèn)知表現(xiàn)是主要結(jié)果，但我們還將評(píng)估參與有組織的鍛煉計(jì)劃或認(rèn)知的變化是否會(huì)影響生活質(zhì)量和衰弱的評(píng)估，已知的認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)一步下降。