寒冬時(shí)節(jié)，「天氣轉(zhuǎn)冷，注意保暖」作為問(wèn)候語(yǔ)最溫馨不過(guò)。臨床工作中，對(duì)于使用奧沙利鉑的患者，往往需要格外關(guān)照保暖措施，尤其在這個(gè)季節(jié)，更是應(yīng)該避免任何冷水、冷物及冷風(fēng)等各種冷刺激，以免發(fā)生嚴(yán)重的麻木、感覺(jué)異常等周?chē)窠?jīng)病。

除此之外，臨床常用的鉑類(lèi)、紫杉類(lèi)及長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)等抗腫瘤藥物均有周?chē)窠?jīng)毒性，為方便臨床選擇及合理使用，歸納總結(jié)如下，以期對(duì)臨床有些許幫助。

化療誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)?。–IPN）

CIPN 是化療引起的常見(jiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響了患者的生活品質(zhì)，甚至導(dǎo)致患者無(wú)法完成化療。CIPN 包括感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷，臨床表現(xiàn)為四肢末端的感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、疼痛、麻木、肌無(wú)力和肌萎縮，通常累及雙手雙腳，呈「手套 - 襪子」樣分布。

CIPN 發(fā)生機(jī)制可能包括：藥物損傷神經(jīng)細(xì)胞微管導(dǎo)致的神經(jīng)軸索運(yùn)輸功能障礙、遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維的軸突變性和藥物對(duì)背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷等。

CIPN 的發(fā)病率取決于化療藥物類(lèi)型和累積劑量，在化療前就存在神經(jīng)損傷（以前曾患 CIPN 或其他病因如糖尿?。┑幕颊?CIPN 更常見(jiàn)。

哪些化療藥物具有周?chē)窠?jīng)毒性？

1. 鉑類(lèi)藥物

鉑類(lèi)藥物為金屬配合物，通過(guò)破壞 DNA 結(jié)構(gòu)和功能殺傷腫瘤細(xì)胞，具有抗瘤譜廣、對(duì)乏氧腫瘤細(xì)胞有效的特點(diǎn)。鉑類(lèi)藥物大多具有周?chē)窠?jīng)毒性，其中以順鉑與奧沙利鉑最為顯著。

（1）順鉑

神經(jīng)毒性是順鉑僅次于腎毒性的主要毒性之一，與順鉑的累積劑量關(guān)系密切。順鉑累積劑量達(dá) 300 mg/m² 時(shí)，神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯增加。周?chē)窠?jīng)損傷多見(jiàn)，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)失調(diào)、肌痛、上下肢感覺(jué)異常等，以足趾和腳麻木多見(jiàn)；可發(fā)生腱反射減退，但運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損少見(jiàn)。

停用順鉑后，部分患者神經(jīng)毒性可緩慢恢復(fù)，但約 30% 患者神經(jīng)毒性是不可逆的。

（2）奧沙利鉑

周?chē)窠?jīng)毒性是奧沙利鉑最常見(jiàn)的毒性之一，累積性神經(jīng)毒性是劑量限制性毒性。根據(jù)臨床特點(diǎn)不同，通?？梢苑譃橐韵?2 種：

① 急性、可逆性的感覺(jué)神經(jīng)病變：常發(fā)生在給藥的數(shù)小時(shí)或 1～2 天內(nèi)，在 14 天內(nèi)消退，進(jìn)一步給藥會(huì)頻繁復(fù)發(fā)?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為手、腳、口周?chē)蜓屎硪贿^(guò)性感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍和感覺(jué)減退，暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀。部分資料提示，奧沙利鉑所致的急性周?chē)窠?jīng)病變與輸注速度相關(guān)。

② 持續(xù)性 (＞14 天) 的感覺(jué)神經(jīng)病變：與累積劑量相關(guān)，常見(jiàn)特征為感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)減退，但也可能因本體感覺(jué)缺失影響某些日常生活。

神經(jīng)毒性在奧沙利鉑停藥后會(huì)逐漸恢復(fù)，至停藥后 6 個(gè)月，約 3/4 的患者可減輕或消失。當(dāng)奧沙利鉑累積劑量超過(guò) 800 mg/m² 時(shí)，有可能導(dǎo)致永久性感覺(jué)異常和功能障礙。

2. 長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)

長(zhǎng)春花生物堿是一類(lèi)具有神經(jīng)毒性的細(xì)胞毒性藥物，通過(guò)抑制微管蛋白聚合，將腫瘤細(xì)胞扼殺于有絲分裂期。然而，長(zhǎng)春花生物堿非選擇性的和微管β亞單位結(jié)合，干擾了神經(jīng)軸突微管的功能，其中感覺(jué)神經(jīng)受損最明顯。長(zhǎng)春新堿對(duì)周?chē)窠?jīng)損傷較為明顯，長(zhǎng)春地辛較輕，長(zhǎng)春瑞濱主要為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性。

（1）長(zhǎng)春新堿

神經(jīng)毒性是長(zhǎng)春新堿的劑量限制性毒性，單次給藥劑量和累積劑量都和神經(jīng)毒性的發(fā)生有關(guān)。主要引起外周神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為手指（足趾）麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎。

長(zhǎng)春新堿累積劑量超過(guò) 25 mg 時(shí)，神經(jīng)毒性明顯增加。神經(jīng)毒性常發(fā)生于 40 歲以上者，兒童的耐受性好于成人，惡性淋巴瘤病人出現(xiàn)神經(jīng)毒性的傾向高于其他腫瘤病人。

（2）長(zhǎng)春瑞濱

外周神經(jīng)毒性：一般限于深腱反射消失，感覺(jué)異常少見(jiàn)，長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)下肢無(wú)力。

植物神經(jīng)毒性：主要表現(xiàn)為小腸麻痹引起的便秘。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑可導(dǎo)致嚴(yán)重便秘，但長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑并不增加神經(jīng)毒性。

3. 紫杉類(lèi)藥物

紫杉類(lèi)藥物引起神經(jīng)毒性的機(jī)制和長(zhǎng)春花生物堿相似，可作用于神經(jīng)元的微管，使神經(jīng)軸突破壞和脫髓鞘。臨床表現(xiàn)為 「手套 - 襪子」型的感覺(jué)異常及麻木感，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為燒灼感；深部腱反射減退、震動(dòng)覺(jué)消失，直立性低血壓。

（1）紫杉醇

紫杉醇所致周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率為 62%，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺(jué)異常，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為 6%，發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴(lài)性，累積劑量會(huì)增加外周神經(jīng)疾病的發(fā)生率。

（2）多西他賽

輕至中度感覺(jué)神經(jīng)癥狀包括感覺(jué)異常，感覺(jué)障礙或疼痛包括燒灼痛。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件主要表現(xiàn)為無(wú)力。

（3）新型的紫杉醇制劑

紫杉醇脂質(zhì)體所致的周?chē)窠?jīng)病變與紫杉醇注射液相當(dāng)；白蛋白結(jié)合型紫杉醇因給藥劑量的增加，周?chē)窠?jīng)毒性較紫杉醇注射液略高。

4. 其他藥物

（1）沙利度胺

因具有抗腫瘤新生血管的作用，批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。神經(jīng)毒性為沙利度胺的劑量限制性毒性。發(fā)生率為 25%～70%，和該藥應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)度有關(guān)。神經(jīng)毒性的本質(zhì)為軸突性神經(jīng)病。

典型臨床表現(xiàn)為周?chē)阅┥腋杏X(jué)異常，或疼痛性感覺(jué)異常。感覺(jué)喪失以手和足為主，可同時(shí)伴有運(yùn)動(dòng)和位置覺(jué)減退。據(jù)報(bào)道，沙利度胺每日劑量 ≥ 400 mg 時(shí)，發(fā)生神經(jīng)毒性危險(xiǎn)明顯增加。

（2）硼替佐米

硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的治療。既往接受過(guò)沙利度胺治療者更易于發(fā)生神經(jīng)毒性，發(fā)生率為 30%～60%。主要為周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病，極少數(shù)為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。

周?chē)窠?jīng)毒性如何防治？

1. 順鉑

據(jù)報(bào)道，細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀對(duì)于順鉑引起的神經(jīng)毒性可能具有預(yù)防作用。目前，降低劑量或延長(zhǎng)用藥間隔周期是防治順鉑神經(jīng)毒性的唯一有效措施。

2. 奧沙利鉑

注意保暖，避免各種冷刺激，將滴注時(shí)間延長(zhǎng)至 4～6 小時(shí)等可以有效降低奧沙利鉑所致急性神經(jīng)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

對(duì)于劑量蓄積性毒性反應(yīng)，尚缺乏有效的方法，建議出現(xiàn) 3 級(jí)及以上神經(jīng)毒性時(shí)需調(diào)整奧沙利鉑劑量。據(jù)報(bào)道，鈣劑、鎂劑、還原型谷胱甘肽等能在一定程度上減輕神經(jīng)中毒癥狀，尚待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

3. 長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)

對(duì)于長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)藥物所致神經(jīng)毒性，一旦出現(xiàn)癥狀，及時(shí)調(diào)整用藥劑量和給藥頻率，嚴(yán)重時(shí)停藥。長(zhǎng)春新堿單次給藥劑量不應(yīng)超過(guò) 2 mg，年齡大于 70 歲的患者應(yīng)酌情減量至 1 mg。

4. 紫杉類(lèi)藥物

目前尚無(wú)療效肯定的防治藥物，一旦發(fā)生神經(jīng)毒性，減量或停藥是最主要的方法，大部分患者經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間后可獲得癥狀緩解。

紫杉醇藥品說(shuō)明書(shū)提示，出現(xiàn)嚴(yán)重外周神經(jīng)疾病的患者，在隨后的治療中紫杉醇的劑量應(yīng)減少 20%。多西他賽藥品說(shuō)明書(shū)亦提示，出現(xiàn)重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量。

參考文獻(xiàn)：

1. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)（第三版），主編：湯釗猷，復(fù)旦大學(xué)出版社。

2. 腫瘤學(xué)（第二版），主編：郝希山，魏于全，人民衛(wèi)生出版社。

3. 李妍. 化療誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病. 癲癇與神經(jīng)生理學(xué)雜志，2015，24（5）:304-306.

4. 柯洪琴等. 化療藥物所致外周神經(jīng)毒性及其防治. 湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，34(3)：318-322.

5. 順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、沙利度胺、硼替佐米等藥品說(shuō)明書(shū)。