《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》齊爆發(fā)，清華大學(xué)和南京大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)揭示

第74期《腸道君周刊》

cell子刊 Immunity：腸道真菌調(diào)控髓系抑制性細(xì)胞參與結(jié)腸腫瘤發(fā)病的新機(jī)制

來自清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所林欣教授課題組和南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院王婷婷教授課題組研究發(fā)現(xiàn)腸道真菌調(diào)控髓系抑制性細(xì)胞參與了結(jié)腸腫瘤發(fā)病新機(jī)制。

在介紹這項(xiàng)研究之前，先了解一下胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9），它是一種表達(dá)于髓系細(xì)胞的接頭蛋白。CARD9能夠識(shí)別細(xì)菌、真菌、病毒和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放炎癥因子，在真菌感染性疾病中發(fā)揮重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)Card9敲除鼠腸道真菌的數(shù)量，尤其是條件致病真菌熱帶念珠菌（C. tropicalis）的數(shù)量顯著高于正常鼠；

Card9敲除鼠在腸道腫瘤誘導(dǎo)過程中進(jìn)行C. tropicalis灌胃可顯著加重炎性病變及腫瘤負(fù)荷，而給予氟康唑抗真菌治療后，Card9敲除鼠結(jié)腸腫瘤負(fù)荷顯著減輕，提示在Card9敲除鼠中增多的腸道真菌促進(jìn)了結(jié)腸腫瘤的進(jìn)程。

上述現(xiàn)象與髓系抑制性細(xì)胞（MDSCs）密切相關(guān)。MDSCs是一類具有免疫抑制性的未成熟骨髓細(xì)胞，它們可通過抑制T細(xì)胞的活性促進(jìn)腫瘤的生長。

研究發(fā)現(xiàn)在Card9敲除結(jié)腸腫瘤鼠中MDSCs的比例，尤其是粒樣的髓系抑制細(xì)胞（G-MDSCs）顯著增多，且MDSCs對(duì)CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的抑制能力顯著增強(qiáng)。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)腸道真菌的刺激可以促進(jìn)髓系細(xì)胞向MDSCs的分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性。

回顧一下整個(gè)通路：腸道共生真菌C.tropicalis可易位至腸道固有層，通過CARD9分子被宿主的天然免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞識(shí)別清除。而在CARD9分子缺失時(shí)，增多的C.tropicalis 可促進(jìn)髓系細(xì)胞向MDSCs細(xì)胞分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性，從而促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

原文：The Adaptor Protein CARD9 Protects against Colon Cancer by RestrictingMycobiota-Mediated Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells.

Science Advances：腸道微生物缺失嬰兒易食物過敏

韓國科研團(tuán)隊(duì)為了解在斷奶期間沒有微生物的老鼠體內(nèi)IgE為何激增，研究人員給小老鼠喂食正常的食物和只喂食含有必需氨基酸、維生素和葡萄糖的食物（沒有任何東西可以刺激免疫系統(tǒng)），發(fā)現(xiàn)正常飲食的老鼠會(huì)自發(fā)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，而無抗原飲食的老鼠不會(huì)。

不過，當(dāng)該團(tuán)隊(duì)將正常固體食物的引入推遲到體內(nèi)無微生物的小鼠成年之后，他們發(fā)現(xiàn)這些小鼠產(chǎn)生的IgE抗體更少。研究發(fā)現(xiàn)，一種被稱為T濾泡輔助細(xì)胞的特殊類型免疫細(xì)胞參與了小鼠體內(nèi)IgE反應(yīng)。這種T細(xì)胞主要在生命早期產(chǎn)生。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么兒童比成人更容易過敏。

當(dāng)研究人員將體內(nèi)不含微生物的小鼠與正常小鼠混合在一起后，發(fā)現(xiàn)原先無菌小鼠停止產(chǎn)生同樣多的T濾泡輔助細(xì)胞，并且IgE抗體水平下降。

這項(xiàng)研究表明，當(dāng)你攝入食物抗原時(shí)，體內(nèi)微生物群發(fā)生什么樣的變化很重要，在生命的第一年，腸道微生物群在快速發(fā)展和變化，與兒童免疫系統(tǒng)的建立有著密切聯(lián)系。

原文：Food antigens drive spontaneous IgE elevation in the absence of commensalmicrobiota.

Scientific Reports：在家出生和在醫(yī)院出生的嬰兒腸道微生態(tài)不同

來自紐約大學(xué)、加州大學(xué)舊金山分校和韓國首爾世宗大學(xué)的研究人員比較了在家中出生和在醫(yī)院出生的嬰兒糞便中細(xì)菌的差異。

這項(xiàng)研究，孕婦在分娩時(shí)都未經(jīng)歷明顯的干預(yù)措施，所有使用抗生素、剖腹產(chǎn)或水中分娩的孕婦都被排除在研究之外，納入了20個(gè)嬰兒（10名醫(yī)院出生的和10名家中出生的）。

研究人員通過對(duì)在家中順產(chǎn)的健康母乳喂養(yǎng)嬰兒和在醫(yī)院順產(chǎn)的健康母乳喂養(yǎng)嬰兒進(jìn)行分析。

研究者發(fā)現(xiàn)，在家中出生的嬰兒更有可能被有益的微生物所定植，這些微生物與機(jī)體正常的免疫、代謝和消化功能直接相關(guān)，而在醫(yī)院出生的嬰兒機(jī)體中更有可能會(huì)定植與剖腹產(chǎn)、抗生素治療和配方奶粉喂養(yǎng)等干預(yù)措施相關(guān)的微生物群落。

研究者將這些上皮細(xì)胞暴露于糞便材料中，糞便中含有嬰兒機(jī)體微生物組的樣本，發(fā)現(xiàn)暴露于醫(yī)院出生一個(gè)月大嬰兒糞便材料中的細(xì)胞更易于表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)，而機(jī)體炎癥反應(yīng)是一種重要的防御機(jī)制，細(xì)胞水平下的慢性炎癥往往會(huì)引發(fā)個(gè)體后期炎性疾病的發(fā)生。

醫(yī)院分娩和家庭分娩不同之處在于，醫(yī)院會(huì)優(yōu)先考慮清潔，洗手、殺菌擦洗和頻繁清潔限制了細(xì)菌的傳播。醫(yī)院出生后，嬰兒可能會(huì)被放置在半無菌的保暖箱中而不是與母親的皮膚直接接觸，臨床醫(yī)生通常會(huì)給新生兒眼睛使用抗生素軟膏，當(dāng)然了，用于清潔嬰兒的全身浴也很常見，這也是新生兒機(jī)體微生物組受到影響的一個(gè)重要方面。

在家中出生的嬰兒可能會(huì)與狗等動(dòng)物接觸，而“衛(wèi)生假說”指出，作為人類，我們需要及早且頻繁地接觸不同的生物，嬰兒機(jī)體中微生物的定植與其后期健康和發(fā)育直接相關(guān)。

原文：Differences in the fecal microbiota of neonates bornat home or in the hospital.

Nature：腸道微生態(tài)及其代謝物在調(diào)節(jié)小鼠肌萎縮側(cè)索硬化（俗稱漸凍癥）中的潛在作用

近日來自德國的研究人員使用漸凍癥（ALS）小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)菌種類的濃度升高會(huì)加劇疾病進(jìn)展，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）等其它細(xì)菌的豐度則會(huì)隨疾病進(jìn)展而下降。

發(fā)現(xiàn)提高ALS小鼠模型的A. muciniphila濃度可以改善癥狀，延長生存期；且煙酰胺可能是這一細(xì)菌的一種有益代謝物。

隨后，又研究了該細(xì)菌及其代謝物對(duì)于ALS進(jìn)展的調(diào)節(jié)機(jī)制，并確定多個(gè)表達(dá)會(huì)被A. muciniphila或煙酰胺改變的基因。

在另一項(xiàng)小規(guī)模人體研究（37名ALS患者和29名對(duì)照個(gè)體）中，研究人員同樣觀察到了腸道微生物組的組成會(huì)發(fā)生變化，煙酰胺水平也會(huì)下降。

該研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物很可能在漸凍癥有潛在作用。

原文：Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice.

Nature Medicine：腸道微生物群 - 膽汁酸 - 白細(xì)胞介素-22軸協(xié)調(diào)多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合征(PCOS)個(gè)體的腸道微生物群落不同于健康對(duì)照組，然而因?yàn)榉N族/民族差異，導(dǎo)致中國PCOS患者腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)和功能尚不清楚。

近日來自北京大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的腸道微生物群中，擬桿菌（Bacteroides vulgatus）顯著升高，同時(shí)伴隨甘胺脫氧膽酸和?；切苋パ跄懰崴降娘@著降低。

將PCOS患者的的腸道菌群移植給小鼠后，發(fā)現(xiàn)移植小鼠出現(xiàn)了卵巢功能破壞、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變以及白細(xì)胞介素-22（IL-22）分泌減少和不育等癥狀。這一結(jié)果與PCOS患者IL-22水平降低一致

此外，給予膽汁酸或IL-22治療，可以顯著改善PCOS小鼠的癥狀。該研究表明，通過改變腸道微生物群，進(jìn)而改變膽汁酸代謝和/或增加IL-22水平可能對(duì)PCOS的治療有價(jià)值。

原文：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovarysyndrome.

Nature Medicine：糞便微生物移植可以延長早衰癥小鼠壽命

來自西班牙團(tuán)隊(duì)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種早衰小鼠模型Hutchinson–Gilford早衰綜合征（HGPS）和Nestor–Guillermo早衰綜合征（NGPS），它們腸道菌群存在嚴(yán)重失調(diào)。

研究人員對(duì)比了HGPS小鼠和普通小鼠在1月齡、4月齡（HGPS小鼠已經(jīng)出現(xiàn)早衰）和22月齡（只有普通小鼠，早衰小鼠活不了這么久）腸道微生物組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4月齡后早衰小鼠已經(jīng)出現(xiàn)了腸道微生物失調(diào)。

具體來說，在早衰小鼠1月齡到4月齡，逐漸開始衰老的過程中，Akkermansia和Dehalobacterium兩個(gè)屬的細(xì)菌水平降低，Parabacteroides和Prevotella兩個(gè)屬和Enterobacteriaceae一個(gè)科細(xì)菌的水平增加。在另外的NGPS小鼠模型中，研究人員也觀察到了類似變化。

研究人員在幾名HGPS和NGPS患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，與他們各自健康的兄弟姐妹相比，他們的腸道微生物的整體變化與小鼠模型是一致的。

研究人員還研究了百歲老人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)Akkermansia屬細(xì)菌水平的增加。

接下來研究人員移植了健康小鼠的腸道菌群給早衰癥小鼠，延長了早衰癥小鼠的壽命，并且單獨(dú)移植Akkermansia菌也可以延長早衰癥小鼠壽命。

原文：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation intoprogeroid mice.

Science：免疫系統(tǒng)失調(diào)小鼠出現(xiàn)肥胖癥狀根源在腸道菌群的紊亂

近日，來自猶他大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，myd88基因突變（myd88基因突變小鼠會(huì)出現(xiàn)肥胖癥狀）小鼠體內(nèi)梭狀芽胞桿菌（Clostridia）的水平出現(xiàn)了顯著下降，而脫硫弧菌（Desulfovibrio）則明顯增加。

研究人員們做了一個(gè)簡單的實(shí)驗(yàn)：給小鼠喂食大量抗生素。在抗生素的作用下，即便myd88基因發(fā)生了突變，小鼠也依舊沒有肥胖。這一結(jié)果表明，腸道菌群肯定在其中動(dòng)了什么手腳。

接下來的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則證實(shí)了梭狀芽胞桿菌的重要性，在myd88基因出現(xiàn)突變的肥胖小鼠體內(nèi)引入這些有益的細(xì)菌，果然能逆轉(zhuǎn)它們的肥胖癥狀。而在無菌環(huán)境下生長的突變小鼠，如果體內(nèi)帶有這些細(xì)菌，也會(huì)變得更為精瘦。相反，脫硫弧菌則會(huì)抑制這種效果。

機(jī)理研究表明，梭狀芽胞桿菌能夠通過降低一種叫做CD36的蛋白的表達(dá)，減少對(duì)長鏈脂肪酸的吸收。這完美回答了為啥這種腸道菌群能讓小鼠變瘦。

同時(shí)，myd88基因發(fā)生突變的小鼠，體內(nèi)免疫球蛋白IgA會(huì)減少。在正常情況下，這種免疫球蛋白就好像是“巡邏警察”，會(huì)對(duì)腸道菌群進(jìn)行監(jiān)視，讓整體環(huán)境趨于穩(wěn)態(tài)。

而一旦IgA含量下降，腸道菌群就會(huì)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致一些菌群瘋長，另一些菌群被壓制下去。在這個(gè)案例中，被壓制的就是梭狀芽胞桿菌。這一后果就是小鼠的腸道瘋狂吸收脂肪酸，出現(xiàn)明顯的肥胖癥狀。

原文：T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity.

Nature Biomedical Engineering：噬菌體引導(dǎo)的結(jié)腸直腸癌小鼠模型腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)增強(qiáng)了化學(xué)療法的反應(yīng)

來自武漢大學(xué)的研究人員在有原位結(jié)腸直腸腫瘤或自發(fā)形成的結(jié)腸直腸腫瘤的小鼠中，口服或靜脈內(nèi)施用負(fù)載伊立替康的葡聚糖納米顆粒共價(jià)連接到疊氮化物修飾的噬菌體，能夠有效抑制具核梭桿菌（F. nucleatum）的生長，并顯著增加了結(jié)直腸癌（CRC）的化療效果。

同時(shí)通過在仔豬中口服施用噬菌體引導(dǎo)的伊立替康負(fù)載的納米顆粒導(dǎo)致血細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫球蛋白和組胺水平以及肝和腎功能的變化可忽略不計(jì)。

這些研究結(jié)果表明，用于調(diào)節(jié)腸道微生物群的噬菌體引導(dǎo)納米技術(shù)可能是治療結(jié)直腸癌的新方法。

原文：Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectalcancer augments their responses to chemotherapy.

Nature Microbiology：哮喘高危新生兒糞便中12,13-diHOME濃度升高是由腸道細(xì)菌產(chǎn)生并阻礙免疫耐受

來自加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)新生兒糞便的霰彈槍宏基因組測序表明，細(xì)菌環(huán)氧化物水解酶（EH）基因在兒童時(shí)期發(fā)生特應(yīng)性哮喘的新生兒腸道微生物組中更為豐富。

這些細(xì)菌EH基因中的三個(gè)（3EH）特異性地產(chǎn)生12,13-diHOME，并且用表達(dá)3EH的細(xì)菌菌株處理小鼠導(dǎo)致過敏原攻擊模型中肺Treg細(xì)胞數(shù)量減少。

在兩個(gè)小規(guī)模出生隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)新生兒糞便中3EH拷貝數(shù)或12,13-diHOME濃度的增加與兒童時(shí)期發(fā)生特應(yīng)性濕疹或哮喘的可能性增加有關(guān)。

研究表明，升高的12,13-diHOME濃度會(huì)阻礙免疫耐受，并且可能是由新生兒腸道中的細(xì)菌的EH基因產(chǎn)生，這些研究結(jié)果提供了新生兒腸道菌群變動(dòng)與兒童時(shí)期的特應(yīng)性哮喘之間的機(jī)制聯(lián)系。

原文：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonatesat high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immunetolerance.