RAAS在心室重塑和心衰的發(fā)展過程中具有重要作用。RAAS的激活情況與心衰的嚴重程度相關。RAAS激活對于短期維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)具有關鍵作用。然而， RAAS的持久激活卻導致心臟功能和心臟重構的進行性惡化、腎臟及其他器官損傷。推薦HFrEF患者應用ACEI（ Ⅰ類， A級）或ARB（Ⅰ類， A級）或ARNI（Ⅰ類， B級）抑制RAAS，聯(lián)合應用β受體阻滯劑及在特定患者中應用醛固酮受體拮抗劑的治療策略，以降低心衰的發(fā)病率和病死率。

 ACEI 

ACEI是被大量循證醫(yī)學證據(jù)證實能降低心衰患者病死率的第一類藥物，被公認是治療心衰的基石和首選藥物。ACEI屬神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，通過競爭性地抑制血管緊張素轉化酶（ angiotensin converting enzyme， ACE） 而 發(fā) 揮 作用。ACE是一種非特異的酶，除可使血管緊張素Ⅰ（ angiotensin Ⅰ， AngⅠ）轉換為AngⅡ外，還催化緩激肽等肽類擴血管物質的降解。ACEI逆轉心室重構主要機制包括 ：①降低心室前、后負荷 ；②抑制Ang Ⅱ刺激心肌細胞生長、心肌間質細胞增生的作用 ；③抑制醛固酮誘導的心臟肥厚、間質及血管周圍纖維化 ；④預防壓力負荷過重引起的心肌細胞凋亡 ；⑤逆轉心肌重構，改善舒張功能。

隨機臨床試驗證實ACEI對慢性HFrEF患者發(fā)揮有益的臨床作用 ：①降低總病死率16% ～ 28% ；②降低因心衰再入院率 ；③改善左心室功能，提高LVEF ；④緩解臨床癥狀，提高運動耐量 ；⑤降低心衰的發(fā)病率 ；⑥無癥狀的左心室收縮功能降低患者同樣獲益于ACEI治療 ；⑦與其他慢性HFrEF治療藥物如利尿劑、 β受體阻滯劑聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用。這些臨床試驗奠定了ACEI作為治療心衰的基石和首選藥物的地位。

常用ACEI的藥代動力學特征見表8。

根據(jù)ACEI與ACE分子表面鋅原子相結合的活性基團將其分為巰基類、羧基類及膦酸基類3類，其中羧基類ACEI的組織親和力較高。大多數(shù)ACEI及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，故腎功能異常時[eGFR≤ 30 ml/（ min·1.73m2） ]需要減少劑量 ；腎功能異常患者以選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI（ 如福辛普利鈉）為佳。根據(jù)ACEI的活性將其分為前體藥物和非前體藥物（ 如卡托普利，直接具有活性）。前體藥物在體內(nèi)肝臟和消化道黏膜水解為活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用，服用前體藥物可改善吸收，但導致起效延遲。

（ 1）適應證 ：所有HFrEF患者均應使用ACEI，除非有禁忌證或不能耐受（Ⅰ類， A級）。

（ 2）禁忌證 ：①使用ACEI曾發(fā)生血管神經(jīng)性水腫（導致喉頭水腫）；②妊娠女性 ；③雙側腎動脈狹窄。

下列情況須慎用 ：①血肌酐水平＞ 221 μmol/L（ 2.5 mg/dl）或eGFR ＜ 30 ml/（ min·1.73m2）；②血鉀濃度＞ 5.0 mmol/L；③癥狀性低血壓（收縮壓＜ 90mmHg）；④左心室流出道梗阻（ 如主動脈瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病）。

制劑和劑量見表9。

應用方法 ：

應盡早使用，由小劑量開始，逐漸遞增，直至達到目標劑量，一般每隔2周劑量倍增1次。住院患者在嚴密監(jiān)測下可更快上調(diào)，滴定劑量及過程需個體化，常用ACEI劑量見表9。調(diào)整至合適劑量應終生維持使用，避免突然停藥。ACEI突然停藥會導致臨床惡化。應監(jiān)測血壓，在開始治療后1 ～ 2周檢查血鉀和腎功能，并每個月定期復查生化指標，尤其是低血壓、低鈉血癥、糖尿病、氮質血癥、補鉀治療的患者。目前已有證據(jù)表明 ：ACEI治療慢性收縮性心衰是一類藥物的效應。在已完成的臨床試驗中，幾種不同的ACEI并未顯示對心衰患者的存活率和癥狀改善有所不同。

在臨床試驗中， ACEI劑量并非由患者的治療反應決定的，而是增加至預定的目標劑量。在臨床實踐中，可根據(jù)每例患者的具體情況而定，臨床醫(yī)師應使用在臨床試驗中被證明可以減少心血管事件的目標劑量，如不能耐受，也可使用中等劑量或患者能夠耐受的最大劑量。臨床較常見的錯誤是劑量偏小，即給予起始劑量后不再遞增。更重要的是，切忌因不能達到ACEI的目標劑量而推遲β受體阻滯劑的使用。ACEI和β受體阻滯劑應盡早聯(lián)合使用，再根據(jù)臨床情況的變化分別調(diào)整各自的劑量。避免患者自行停藥，應向其強調(diào)使用ACEI的目的，說明癥狀改善多于幾周內(nèi)，藥物的可能不良反應（如頭暈、低血壓、咳嗽），避免服用非甾體抗炎藥和高鉀飲食。

不良反應

1）腎功能惡化 ：心衰患者常合并腎功能不全。當腎灌注減少時， GFR依賴于AngⅡ介導的出球小動脈收縮，使用ACEI后可引起腎灌注下降，使腎功能惡化，尤其是重度心衰（NYHA心功能分級Ⅳ級）和低鈉血癥患者。起始治療后1 ～ 2周內(nèi)應監(jiān)測患者腎功能，并定期復查。ACEI治療初期，肌酐水平可有一定程度的增高，如肌酐水平增高＜ 30%，不需特殊處理，但應加強監(jiān)測 ；如肌酐水平增高＞30%，應減量 ；若肌酐水平升高＞ 50%或＞ 310μmol/L（3.5 mg/dl）[或eGFR＜ 20 ml/ （min·1.73m2）]，應停用。大多數(shù)患者停藥后肌酐水平趨于穩(wěn)定或降至治療前水平。避免使用腎毒性藥物如非甾體抗炎藥。如無淤血表現(xiàn)，可減少利尿劑劑量。

2）高血鉀 ：使用ACEI可能發(fā)生高鉀血癥，腎功能惡化、補鉀、聯(lián)用保鉀利尿劑、合并糖尿病患者易發(fā)生高鉀血癥。用藥后1周應復查血鉀，并定期監(jiān)測，如血鉀濃度＞ 5.5 mmol/L，應停用ACEI。血鉀濃度＞ 6.0 mmol/L時，應采取降低血鉀的措施，如口服鉀結合劑。ACEI與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用時，應同時使用袢利尿劑。通常使用ACEI時不應同時加用鉀鹽，除非存在低鉀血癥。

3）低血壓 ：很常見，在治療開始幾天或增加劑量時易發(fā)生。無癥狀性低血壓通常無須任何改變，首次劑量給藥如出現(xiàn)癥狀性低血壓，重復給予同樣劑量時不一定再出現(xiàn)癥狀。癥狀性低血壓的處理方法 ：①調(diào)整或停用其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類藥物、 CCB或其他血管擴張劑 ；②如無液體潴留，考慮利尿劑減量或暫時停用 ；③減少ACEI劑量；④嚴重低鈉血癥患者（血鈉濃度＜ 130 mmol/L）可酌情增加食鹽攝入。

4）咳嗽 ：ACEI引起的咳嗽特點為干咳，見于治療開始的幾個月內(nèi)，停藥后咳嗽消失，再次使用后干咳重現(xiàn)，高度提示ACEI是引起咳嗽的原因?？人圆粐乐乜赡褪苷?，應鼓勵繼續(xù)使用ACEI ；如持續(xù)咳嗽，影響正常生活及睡眠，可考慮停用ACEI，并改用ARB。需注意排除其他原因如吸煙、肺部淤血所致的咳嗽。

5）血管性水腫 ：血管性水腫較為罕見（發(fā)生率＜ 1%），但可出現(xiàn)聲帶甚至喉頭水腫等致命情況，多見于首次用藥或治療最初24 h內(nèi)，應予注意；發(fā)生血管性水腫患者終生禁用ACEI。

ARB 

ARB可阻斷AngⅡ與AngⅡ的1型受體（AngⅡ type 1 receptor， AT1）結合，從而阻斷或改善因AT1過度興奮導致的諸多不良作用。ARB在血流動力學方面的作用與ACEI類似，可以降低肺毛細血管楔壓及平均肺動脈壓，減輕全身血管阻力，降低前負荷，增加心排血量。應用ARB治療慢性心衰的臨床試驗，如ELITEⅡ、 OPTIMAL、CHARM-alternative、 Val-HeFT及CHARM-Added試驗等，證實此類藥物有效。在未使用ACEI治療的慢性心衰患者中，其中包括不能耐受ACEI的患者， ARB在降低心衰病死率和發(fā)病率方面的效果與ACEI相同。其中坎地沙坦、纈沙坦、氯沙坦有效降低病死率和病殘率的相關證據(jù)最為充分。HEAAL研究顯示大劑量氯沙坦（150 mg）降低住院危險性的作用優(yōu)于小劑量（50 mg）。

（1） 適應證 ：推薦用于不能耐受ACEI的HFrEF患者（Ⅰ類， A級）；對于因其他適應證已服用ARB的患者，如果隨后發(fā)生HFrEF，可繼續(xù)使用ARB（Ⅱ a類， A級）。

（2）禁忌證 ：除血管神經(jīng)性水腫外，其余同ACEI。

（ 3）制劑和劑量見表9。

應用方法與不良反應監(jiān)測：

從小劑量開始，逐步將劑量增至推薦的目標劑量或可耐受的最大劑量（見表9）。開始應用及調(diào)整劑量后1 ～ 2周內(nèi)，應監(jiān)測血壓（包括不同體位血壓）、腎功能及血鉀。不良反應包括低血壓、腎功能惡化及高血鉀等，極少數(shù)患者會發(fā)生血管性水腫。

 ARNI 

ARNI具有ARB和腦啡肽酶抑制劑的作用。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，降解幾種內(nèi)源性血管活性肽，包括利鈉肽、緩激肽及腎上腺髓質素。腦啡肽酶抑制劑可升高這些內(nèi)源性血管活性肽的水平，對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留及心臟重構。ARNI的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉片，臨床試驗代號為LCZ696（諾欣妥，Entresto）。沙庫巴曲纈沙坦鈉的化學結構包含纈沙坦部分及腦啡肽酶前體抑制劑AHU377部分，二者以1 ︰ 1的比例通過化學反應連接在一起共同發(fā)揮藥理作用。沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦較單用纈沙坦有更好的生物利用度。在50 mg和100 mg的沙庫巴曲纈沙坦中有26 mg和51 mg的纈沙坦，相當于單用40 mg、 80 mg纈沙坦。沙庫巴曲及其代謝物和纈沙坦的穩(wěn)態(tài)濃度在3 d內(nèi)達到。

PARADIGM-HF試驗納入了8442例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、 LVEF ＜ 40%（在試驗1年后被修改為≤ 35%）的HFrEF患者，所有患者都接受了穩(wěn)定劑量的β受體阻滯劑和ACEI（或ARB）至少4周，隨機接受沙庫巴曲纈沙坦鈉及依那普利治療，中位隨訪時間為27個月。結果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使主要復合終點（心血管死亡和心衰住院）風險降低20%，包括心源性猝死減少20%。

（ 1）適應證 ：對于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步降低心衰的發(fā)病率及病死率（Ⅰ類， B級）。

（ 2）禁忌證 ：①有血管神經(jīng)性水腫病史 ；②雙側腎動脈嚴重狹窄 ；③妊娠期和哺乳期女性 ；④重度肝損害（肝功能Child-Pugh分級C級）、膽汁性肝硬化及膽汁淤積 ；⑤已知對ARB或ARNI過敏。下 列 情 況 者 須 慎 用 ：① 血 肌 酐 水 平 ＞ 221μmol/L（ 2.5 mg/dl）或eGFR ＜ 30 ml/ （ min·1.73m2）；②血鉀濃度＞ 5.4 mmol/L ；③癥狀性低血壓（收縮壓＜ 95 mmHg）。

應用方法 ：

患者由服用ACEI/ARB轉為ARNI前血壓需穩(wěn)定，并于停用ACEI 36 h后才可開
始應用ARNI，因腦啡肽酶抑制劑和ACEI聯(lián)用會增加血管性水腫的風險。由小劑量開始，每2 ～ 4周劑量加倍，逐漸滴定至目標劑量（見表9）。中度肝
損傷（肝功能Child-Pugh分級B級）、 ≥ 75歲患者起始劑量要小。起始治療和劑量調(diào)整后應監(jiān)測血壓、腎功能、血鉀。如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓≤ 95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時減量或停用。使用ARNI治療心衰時，由于BNP是腦啡肽酶的作用底物，腦啡肽酶抑制劑使BNP降解減少， BNP水平也會升高，檢測的BNP水平反映的是藥物的代謝活動和心功能的雙重結果，而NT-proBNP并不受影響，可以真實反映患者的心衰嚴重程度和輔助預后評估。在未使用ACEI或ARB的有癥狀HFrEF患者中，如血壓能夠耐受，首選ARNI也有效，但缺乏
循證醫(yī)學證據(jù)支持，因此從藥物安全性方面考慮，臨床應用需審慎。由于ARNI與ACEI合用時存在血管性水腫的潛在風險，因此禁止兩藥合用 ；因本品具有拮抗AngⅡ受體的活性，故不應與ARB合用。

不良反應 ：

主要是低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫。相關處理措施同ACEI。

1）低血壓 ：ARNI可降低血壓并可能導致癥狀性低血壓。RAAS被激活的患者（如血容量不足或電解質不足、正接受高劑量利尿劑治療的患者）風險更大。PARADIGM-HF研究中， 18%的沙庫巴曲纈沙坦治療患者和12%的依那普利治療患者報告了低血壓，兩個治療組大約1.5%的患者報告了低血壓嚴重不良事件。為避免嚴重低血壓發(fā)生，在給予沙庫巴曲纈沙坦之前應糾正血容量不足或電解質不足，或以較低劑量開始給藥。如果發(fā)生低血壓，應考慮調(diào)整利尿劑、合用降壓藥的劑量，分析導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則減少沙庫巴曲纈沙坦劑量或暫停使用。

2）腎功能惡化 ：在PARADIGM-HF研究中，沙庫巴曲纈沙坦組和依那普利組均有5%的患者報告了腎衰竭不良事件。與ACEI和ARB類似，在部分嚴重充血性心衰患者中（腎功能依賴于RAAS活性），使用沙庫巴曲纈沙坦可能導致腎功能惡化，引起少尿、氮質血癥、急性腎衰竭。應密切監(jiān)測血肌酐，根據(jù)血肌酐升高的水平停藥或減少劑量。沙庫巴曲纈沙坦可能會增加雙側或單側腎動脈狹窄患者的血尿素氮和血肌酐水平。

3） 高鉀血癥 ：由于作用于RAAS，應用沙庫巴曲纈沙坦治療時可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究中， 12%的沙庫巴曲纈沙坦治療患者和14%的依那普利治療患者發(fā)生了高鉀血癥，應定期監(jiān)測血清鉀濃度并進行適當治療，尤其是對存在高鉀血癥風險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要減少劑量或暫停給藥。

4） 血管性水腫 ：在PARADIGM-HF研究中， 0.5%的沙庫巴曲纈沙坦治療患者和0.2%的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫。如果發(fā)生血管性水腫，應立即停用，給予適當?shù)闹委煵⒈O(jiān)測呼吸道受累情況。禁止再次應用沙庫巴曲纈沙坦。對于局限于面部和唇部的血管性水腫患者，一般無須治療即可緩解，應用抗組胺藥有助于緩解癥狀。伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會導致氣道阻塞，應給予適當治療，如皮下注射腎上腺素溶液1 ︰ 1000（ 0.3 ～ 0.5 ml）并采取必要措施以確?；颊邭獾劳〞?。有血管性水腫既往史的患者，應用沙庫巴曲纈沙坦時血管性水腫風險可能增加。已知有與ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往史的患者不應使用沙庫巴曲纈沙坦。

藥物相互作用

1）他汀類藥物 ：體外研究顯示，沙庫巴曲具有抑制有機陰離子轉運多肽1B1（ organic anion transporting polypeptide 1B1， OATP1B1）和有機陰離子轉運多肽1B3（ organic anion transporting polypeptide 1B3， OATP1B3）的作用，因此沙庫巴曲纈沙坦可能會增加OATP1B1和OATP1B3底物（如他汀類藥物）的全身暴露量。合用沙庫巴曲纈沙坦時可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍， AUC最高增加至1.3倍。因此合用他汀類藥物時應謹慎。

2）西地那非 ：與沙庫巴曲纈沙坦單獨給藥相比，高血壓患者在沙庫巴曲纈沙坦達到穩(wěn)態(tài)時加用西地那非可出現(xiàn)更明顯的血壓降低。因此，應用沙庫巴曲纈沙坦的患者在開始應用西地那非或其他磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑（ phosphodiesterase type 5inhibitor， PDE-5I）時應謹慎。

3）鉀 ：在合用保鉀利尿劑（如氨苯蝶啶、阿米洛利）、醛固酮受體拮抗劑（如螺內(nèi)酯、依普利酮）、鉀補充劑或含鉀的鹽替代品時，可能會導致血清鉀和血肌酐水平升高。

4）非甾體抗炎藥 ：包括選擇性COX-2抑制劑，在老年、血容量不足（包括應用利尿劑治療）或腎功能損害患者中，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合非甾體抗炎藥時可能加重腎功能損害風險，導致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎衰竭。因此，建議合用沙庫巴曲纈沙坦和非甾體抗炎藥的患者在開始治療或調(diào)整治療時監(jiān)測腎功能。