維生素B12是唯一含金屬元素鈷的水溶性維生素，又稱(chēng)鈷胺素。其家族成員主要包括氰鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺和羥鈷胺。甲鈷胺和腺苷鈷胺是體內(nèi)兩種重要輔酶，參與維持神經(jīng)和血液系統(tǒng)的正常功能。其他鈷胺素需在細(xì)胞器內(nèi)轉(zhuǎn)化為此兩種鈷胺素才能發(fā)揮輔酶作用。維生素B12缺乏主要導(dǎo)致貧血和神經(jīng)系統(tǒng)損害。神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見(jiàn)部位是周?chē)窠?jīng)、脊髓后側(cè)索，表現(xiàn)為四肢末端感覺(jué)障礙、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、下肢痙攣性癱瘓，即亞急性聯(lián)合變性。此病常能被早期診斷，及時(shí)給予維生素B12治療以逆轉(zhuǎn)癥狀。但維生素B12缺乏尚可引起舞蹈癥、震顫、肌陣攣、帕金森樣癥狀、肌張力障礙等不自主運(yùn)動(dòng)而不能被及早診斷和治療，導(dǎo)致不可逆損害。因此，文中對(duì)近20年報(bào)道的33例維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)的特征予以總結(jié)，并對(duì)其可能機(jī)制、相關(guān)檢查、治療研究予以綜述，以提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)。

一、維生素B12缺乏的病因

維生素B12是人體必需但又無(wú)法自身合成的維生素，主要從動(dòng)物制品，如肉、魚(yú)、蛋、牛奶及肝中獲取。維生素B12的推薦日攝入量大約是2.5μg。不同地區(qū)、不同發(fā)育時(shí)期及不同人群對(duì)維生素B12每日需求量不同。在中國(guó)，嬰幼兒維生素B12適宜攝入量為每日0.3-0.6μg。兒童的維生素B12推薦攝入量為每日1.0-2.1μg，成人每日2.4μg，孕婦每日增加0.4μg，乳母每日增加0.8μg。英國(guó)推薦成人每日攝入維生素B12 1.5μg，歐盟和美國(guó)分別推薦每日攝入維生素B12 1.0μg和2.4μg。維生素B12在成人體內(nèi)儲(chǔ)存約1-5μg，在嬰幼兒約25μg，其中80％貯于肝臟。不計(jì)損失，正常嬰兒體內(nèi)儲(chǔ)存的維生素B12可維持8個(gè)月，成人可維持3-5年。

食物中的維生素B12首先在胃內(nèi)酸性環(huán)境中解離，之后與唾液和胃液中一種高親和力的鈷結(jié)合蛋白R(shí)形成holo-R-蛋白復(fù)合物，進(jìn)入小腸上段，被胰腺蛋白酶解離，與胃壁細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)因子形成維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物，被回腸黏膜表皮細(xì)胞的內(nèi)因子-維生素B12-受體專(zhuān)一識(shí)別而進(jìn)入細(xì)胞，與轉(zhuǎn)鈷蛋白II結(jié)合進(jìn)入血液，從而維持血液和神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。因此，維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝障礙均可導(dǎo)致血中維生素B12含量不足，從而引起血液、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

維生素B12缺乏的原因包括：

（1）需求增加。兒童、青少年、妊娠、哺乳期、溶血及人免疫缺陷病毒患者對(duì)維生素B12的需求增加。

（2）攝入不足。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良或酗酒、素食者不能攝入足量的維生素B12。嬰兒維生素B12缺乏最重要的原因是由于嚴(yán)格的飲食限制或社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素導(dǎo)致母親攝入不足。因此，妊娠期婦女每日維生素B12攝入量應(yīng)增加到2.9μg。

（3）吸收障礙。先天或獲得性?xún)?nèi)因子分泌缺陷導(dǎo)致維生素B12吸收障礙。如惡性貧血、胃大部或完全切除術(shù)、回腸末端切除術(shù)、萎縮性胃炎、胰腺疾病、腸管阻滯導(dǎo)致的菌群過(guò)度增長(zhǎng)、腸道寄生蟲(chóng)感染、卓-艾綜合征、盲腸綜合征、Crohn病、腸結(jié)核等慢性炎癥性回腸疾病，以及酒精、一氧化二氮、質(zhì)子泵抑制劑H受體拮抗劑、二甲雙胍、秋水仙堿、消膽胺、氯化鉀等藥物或食物及胍劑影響其吸收。

（4）轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝障礙。內(nèi)因子受體和鈷胺傳遞蛋白缺乏及氰鈷胺素突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝障礙。

二、維生素B12缺乏與不自主運(yùn)動(dòng)

維生素B12缺乏導(dǎo)致多種不自主運(yùn)動(dòng)，均是文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道。這些報(bào)道顯示不自主運(yùn)動(dòng)可見(jiàn)于嬰幼兒及成人。表1和表2是自1997年以來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)的病例匯總，其中成人12例，嬰幼兒21例。

表1顯示在12例成人維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)中，男性9例，女性2例，年齡31-87歲。11例在維生素B12治療前發(fā)病，1例在維生素B12治療2 d后發(fā)病，病程10d-5年。11例患者表現(xiàn)為單獨(dú)或多種不自主運(yùn)動(dòng)組合，且有伴隨癥狀，1例僅有舞蹈癥癥狀。5例有全身或偏身或下肢舞蹈癥，4例有局灶性或多灶性肌陣攣，3例有姿勢(shì)性或靜止性或體位性震顫，2例為眼瞼痙攣，2例為帕金森樣癥狀。常見(jiàn)伴隨癥狀有貧血、周?chē)窠?jīng)病、脊髓損害、認(rèn)知下降、舌炎等。2例伴隨腦梗死。10例血維生素B12水平低于正常，l例血維生素B12水平正常，1例未測(cè)血清維生素B12水平，但血常規(guī)及骨髓穿刺確診巨細(xì)胞性貧血。12例患者維生素B12治療后癥狀明顯改善或消失。

在21例嬰幼兒維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)中，男性13例，女性8例，年齡6-35個(gè)月。5例在維生素B12治療前發(fā)病，16例在治療后1-5d內(nèi)發(fā)病或原有癥狀加重。21例患者中，10例為震顫、舞蹈癥或肌陣攣聯(lián)合出現(xiàn)，7例為單純震顫，1例僅有舞蹈癥癥狀，1例僅有偏身痙攣。這些不自主運(yùn)動(dòng)不具有對(duì)稱(chēng)性，可為全身或局部，觸覺(jué)或聲音刺激誘發(fā)加重。所有患者均有血液系統(tǒng)改變（如貧血、巨細(xì)胞癥或全血細(xì)胞減少），伴或不伴發(fā)育不良、嘔吐、昏睡及進(jìn)食困難、低張力、易怒、冷漠以及視神經(jīng)萎縮。21例患者血清維生素B12均顯著低于正常值，經(jīng)維生素B12治療后，19例在3d-3個(gè)月內(nèi)癥狀顯著改善或消失，2例不知預(yù)后。

對(duì)比嬰幼兒和成人維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)類(lèi)型和出現(xiàn)時(shí)間，嬰幼兒表現(xiàn)為震顫、肌陣攣和舞蹈癥，以震顫最多見(jiàn)，肌陣攣次之，舞蹈癥最少。76％在治療后1-3d出現(xiàn)，24％在治療前出現(xiàn)。成人表現(xiàn)為震顫、肌陣攣、舞蹈癥、運(yùn)動(dòng)減少、眼瞼痙攣、帕金森樣癥狀，以舞蹈癥最多見(jiàn)，肌陣攣次之。91％是在治療前出現(xiàn)，9％在治療后出現(xiàn)。成人及嬰幼兒維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)可單獨(dú)或聯(lián)合出現(xiàn)，33例患者中10例表現(xiàn)為單純不自主運(yùn)動(dòng)，其中7例為嬰幼兒?jiǎn)渭冋痤?。因此，嬰幼兒型不自主運(yùn)動(dòng)以震顫最多見(jiàn)，多在治療后出現(xiàn)，成人型以舞蹈癥最多見(jiàn)，多在治療前出現(xiàn)。

三、維生素B12缺乏導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)的發(fā)病機(jī)制

維生素B12在神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育及維持神經(jīng)細(xì)胞正常功能中起關(guān)鍵作用。它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲鈷胺和腺苷鈷胺兩種活性形式。

甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶輔酶，在胞質(zhì)內(nèi)催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸。此過(guò)程需由5-甲基四氫葉酸提供甲基，同時(shí)生成四氫葉酸。若體內(nèi)維生素B12缺乏，同型半胱氨酸-甲硫氨酸代謝不能正常進(jìn)行，造成甲硫氨酸合成受阻、血同型半胱氨酸濃度增加以及四氫葉酸再生障礙。甲硫氨酸合成受阻直接導(dǎo)致大腦內(nèi)重要的甲基供體s-腺苷甲硫氨酸的生成減少，使大腦處于“低甲基化”狀態(tài)。甲基化是核酸、髓鞘磷脂、神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)合成所必需的。在甲基化反應(yīng)受抑制后，核酸合成減少，導(dǎo)致巨細(xì)胞貧血；髓磷脂的基礎(chǔ)蛋白甲基化不足會(huì)導(dǎo)致髓磷脂致密結(jié)構(gòu)的破壞，形成異常髓鞘，從而影響神經(jīng)纖維功能；神經(jīng)遞質(zhì)生成障礙，導(dǎo)致認(rèn)知及行為障礙。血同型半胱氨酸濃度增高，則其代謝產(chǎn)物L(fēng)-同型半胱氨酸和L-同型半胱氨酸亞磺酸鹽濃度增高，從而激活N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）型谷氨酸受體，通過(guò)丘腦皮質(zhì)通路興奮基底神經(jīng)節(jié)，引發(fā)肌張力異常（興奮毒性）。另外，研究已顯示高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸水平升高導(dǎo)致紋狀體血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，使其能量代謝受損。而蒼白球?qū)δ芰啃枨蟾撸瑢?duì)能量受損的敏感性增加。患有不自主運(yùn)動(dòng)的部分患者影像學(xué)常顯示對(duì)稱(chēng)性蒼白球異常。此外，已有研究表明高同型半胱氨酸血癥與亨廷頓病、帕金森病和原發(fā)性肌張力障礙等退行性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)，從而間接支持同型半胱氨酸在與維生素B12缺乏相關(guān)的不自主運(yùn)動(dòng)發(fā)病中的作用。

腺苷鈷胺是甲基丙二酰-CoA酶變構(gòu)酶的輔酶，在線粒體中催化L-甲基丙二酰-CoA酶轉(zhuǎn)化為琥珀酰-CoA。維生素B12缺乏時(shí)，血甲基丙二酸水平升高，導(dǎo)致神經(jīng)毒性，使神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘、軸突變性和死亡。報(bào)道顯示患有高甲基丙二酸血癥的兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系癥狀，同時(shí)頭顱MRI或尸檢發(fā)現(xiàn)基底節(jié)尤其是蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性異常。成人也有相似病例報(bào)告。另外，報(bào)道顯示部分維生素B12缺乏者在給予維生素B12補(bǔ)充過(guò)程中出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)。這些報(bào)道表明維生素B12缺乏所致的高甲基丙二酸血癥可能是維生素B12缺乏導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)的發(fā)病機(jī)制之一。

另外，維生素B12缺乏對(duì)甘氨酸裂解有非特異性干擾，可導(dǎo)致高甘氨酸血癥，而有報(bào)道顯示甘氨酸是NMDA型受體激動(dòng)劑。因此，維生素B12缺乏可能通過(guò)影響甘氨酸代謝而導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)。部分患者在接受維生素B12治療后不久出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)或原有神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀或貧血加重。其原因可是維生素B12的突然獲得導(dǎo)致鈷胺素和葉酸代謝通路失衡所致。也有研究顯示可能與“去神經(jīng)敏化”、高甘氨酸血癥、腦血栓栓塞、興奮和抑制活性失衡、在脫髓鞘恢復(fù)過(guò)程中纖維束的功能障礙以及氰化物在氰鈷胺中的毒性作用有關(guān)，但尚需進(jìn)一步研究。

四、輔助檢查

血常規(guī)可正常，也可為大細(xì)胞正色素性貧血，即平均血紅蛋白體積和血紅蛋白濃度顯著增高，紅細(xì)胞體積增大。在本文的33例患者中，28例有大細(xì)胞正色素性貧血，3例無(wú)貧血，2例未查。

骨髓穿刺可正常，也可見(jiàn)紅細(xì)胞增生明顯，有巨幼紅細(xì)胞，粒紅比例由3:1降至1:1，細(xì)胞核可能是偏心的，可能會(huì)出現(xiàn)凹痕和核破裂。中性粒細(xì)胞分葉核增加。本文中有1例患者經(jīng)骨髓穿刺確診為巨幼紅細(xì)胞貧血。

自1950年以來(lái)普遍測(cè)定血總的維生素B12濃度以代表血維生素B12水平，但特異度和靈敏度均不高。血同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平更為敏感，但血同型半胱氨酸水平受葉酸、維生素B6、腎功能和甲狀腺功能的影響，甲基丙二酸水平受年齡、腎功能及腸道菌群的影響，且測(cè)定要求高。甲基丙二酸可能是代謝性維生素B12不足的最典型標(biāo)志。全反鈷胺素（holoTc）水平是維生素B12缺乏的最早標(biāo)志，但測(cè)定費(fèi)用昂貴，其臨床應(yīng)用價(jià)值仍存爭(zhēng)議。

血維生素B12測(cè)定可正常（200-900pg/m1），也可降低。在33例患者組成的樣本中，31例患者血維生素B12低于正常水平，1例正常，1例未查。維生素B12濃度在正常范圍內(nèi)不一定代表機(jī)體不存在維生素B12缺乏，可能存在低holoTC和高甲基丙二酸血癥。血高甲基丙二酸和同型半胱氨酸血癥以及holoTC降低提示功能性的維生素B12缺乏，但不一定出現(xiàn)臨床癥狀。血holoTC≤40pmol/L提示存在維生素B12缺乏。血維生素B12<200pg/ml的人群中有50.9％血同型半胱氨酸>13μmol/L，而在200-300pg/ml和300 pg/ml以上者分別為25.7％和20.4％。在腎功能和血維生素B12正常者，甲基丙二酸95％范圍的上限為210μmol/L，在血維生素B12水平不確定時(shí)，其可為鑒別診斷提供依據(jù)。

Schiling實(shí)驗(yàn)，即口服放射性核素CN-[57Co]維生素B12，測(cè)定其在尿、便中的含量，以確定維生素B12缺乏的原因，是測(cè)試維生素B12吸收功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因技術(shù)、價(jià)格等原因，未在臨床廣泛推廣。

磁共振成像可顯示維生素B12缺乏引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。當(dāng)出現(xiàn)維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)，頭顱MRI可正常，也可發(fā)現(xiàn)錐體外系受累。文中2例患者出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)（尤其是蒼白球）和（或）中腦對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)，其中1例患者磁共振波譜成像見(jiàn)蒼白球內(nèi)N-乙酰天冬氨酸減少，乳酸水平升高，這些異常變化在及時(shí)治療后均消失。肌電圖可提示受累肌肉的爆發(fā)電位，而腦電圖沒(méi)有任何癲癇活動(dòng)。

五、診斷

嬰幼兒及成人出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)，需考慮可能存在維生素B12缺乏，尤其是有營(yíng)養(yǎng)不良、素食、偏食、酗酒、妊娠、胃腸道疾病或手術(shù)及其他嚴(yán)重消耗性疾病的患者。需要檢測(cè)血清維生素B12葉酸、甲基丙二酸、同型半胱氨酸或holoTC水平。同時(shí)排除其他病因，如藥物、基底節(jié)區(qū)和中腦梗死、急性病毒性腦炎、威爾遜病、一氧化碳中毒、有機(jī)磷中毒、帕金森病等引起的急或慢性錐體外系綜合征。

六、治療及預(yù)后

一旦維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)診斷成立，則需及時(shí)給予維生素B12肌內(nèi)注射或口服治療。肌內(nèi)注射的初始劑量為每日1000μg，連續(xù)4周或病情不再進(jìn)展，之后每周2-3次，2-3個(gè)月后，每月1000μg維持或改為口服治療。如果不肌內(nèi)注射治療，給予口服治療，則初始劑量為每日1000-2000μg，4周之后為每日50-150μg。肌內(nèi)或口服治療持續(xù)時(shí)間取決于維生素B12缺乏原因。如果原因不可逆轉(zhuǎn)，則治療應(yīng)持續(xù)終身。如果并存葉酸缺乏，則應(yīng)補(bǔ)充葉酸。合用維生素B1和B6效果更佳。有缺鐵性貧血者，給予補(bǔ)充鐵劑。

七、結(jié)語(yǔ)

嬰幼兒及成人均可發(fā)生維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)，嬰幼兒以震顫最多見(jiàn)，且多在治療后出現(xiàn)，成人以舞蹈癥最多見(jiàn)，且多在治療前出現(xiàn)。雖然目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)是罕見(jiàn)癥狀，但可能是因臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足。因此，無(wú)論是嬰幼兒還是成人出現(xiàn)其他原因不能解釋的不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)，需考慮維生素B12缺乏的可能，及時(shí)檢測(cè)血維生素B12水平及其相關(guān)代謝指標(biāo)，及早給予維生素B12肌內(nèi)注射或口服治療，可獲得顯著療效。對(duì)維生素B12缺乏性不自主運(yùn)動(dòng)的實(shí)際發(fā)病率需要進(jìn)一步臨床研究。