合成生物學(xué)是一門新興領(lǐng)域 ，通過(guò)對(duì)活細(xì)胞的遺傳編程，研究人員正在創(chuàng)建能夠智能地感知和響應(yīng)各種環(huán)境的工程系統(tǒng)，與當(dāng)前基于分子的治療相比，可以產(chǎn)生更具體和有效的解決方案，這無(wú)疑將會(huì)促進(jìn)基因療法的發(fā)展，推動(dòng)基因治療的革新。

雖然癌癥免疫療法在過(guò)去十幾年中已經(jīng)改變了癌癥治療，然而，只有實(shí)體腫瘤中只有少數(shù)對(duì)治療有反應(yīng)，全身治療通常會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用。設(shè)計(jì)能夠在腫瘤內(nèi)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答而不引發(fā)全身毒性的療法面臨巨大挑戰(zhàn)。

哥倫比亞工程學(xué)院和哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心（CUIMC）的研究人員近日宣布，他們通過(guò)基因工程方法設(shè)計(jì)了一種非致病性細(xì)菌來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，這種細(xì)菌可以在小鼠體內(nèi)定植于實(shí)體腫瘤并安全地提供有效的免疫基因療法。結(jié)果顯示該療法不僅使淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤完全消退，而且還顯著控制了注射位點(diǎn)遠(yuǎn)處的腫瘤病變，其研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》上（Nat Med. 2019 Jul 3）。

研究表明宿主的免疫細(xì)胞正常情況下可以識(shí)別和破壞癌細(xì)胞，但是癌細(xì)胞可通過(guò)利用一種叫做CD47的基因表達(dá)來(lái)躲避免疫系統(tǒng)。癌細(xì)胞中的突變可以導(dǎo)致它們激活CD47基因的表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的CD47，能夠向巨噬細(xì)胞傳遞“別吃我”信號(hào) (與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合)，并戰(zhàn)勝腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的“吃我”信號(hào) (如鈣網(wǎng)織蛋白等)，從而屏蔽巨噬細(xì)胞的吞噬功能。那么，如果利用抗CD47抗體等來(lái)阻斷CD47/SIRPα信號(hào)通路，就可以恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬。

目前科學(xué)家提高基因工程設(shè)計(jì)了一種能夠在腫瘤中生長(zhǎng)和繁殖的細(xì)菌菌株，并且這些基因修飾的細(xì)菌可以合成抗CD47的納米抗體，特別針對(duì)腫瘤中的CDD47，以避免全身性副作用。將500萬(wàn)個(gè)基因修飾的微生物注射到小鼠腫瘤中。結(jié)果顯示，當(dāng)細(xì)菌數(shù)量達(dá)到臨界閾值時(shí)，90％的非致病性大腸桿菌自毀，溢出納米抗體。數(shù)據(jù)顯示納米抗體附著在癌細(xì)胞上的CD47蛋白上，屏蔽掉他們的“偽裝”，使它們?nèi)菀资艿矫庖呦到y(tǒng)的攻擊。

結(jié)果是死亡細(xì)菌的碎片從腫瘤中滲出，作為抗原增強(qiáng)免疫反應(yīng)并募集免疫細(xì)胞到腫瘤部位，然后免疫細(xì)胞攻擊此處實(shí)體瘤。數(shù)據(jù)顯示，在發(fā)炎的腫瘤內(nèi)，存活的細(xì)菌開始再次繁殖，大多數(shù)再次自殺，傳遞另一波納米抗體和細(xì)菌抗原碎片。該團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)新的基因治療技術(shù)可能會(huì)產(chǎn)生更精確地癌癥療法，他們的基因治療工程菌清除了多個(gè)腫瘤模型中的腫瘤并降低了腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，而不會(huì)產(chǎn)生常規(guī)藥物的副作用。

該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在實(shí)體瘤小鼠模型中對(duì)基因修飾的免疫治療細(xì)菌進(jìn)行進(jìn)一步的概念驗(yàn)證、安全性和毒理學(xué)等研究，這些臨床前研究的積極結(jié)果會(huì)快速推動(dòng)此療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)。此外，他們還與CUIMC血液學(xué)/腫瘤學(xué)主任Gary Schwartz以及Herbert Irving綜合癌癥中心副主任就其研究項(xiàng)目的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)行合作，并成立了一家公司，將有潛力的技術(shù)進(jìn)行醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，惠及患者。