《我們?yōu)槭裁催€沒有死掉：免疫系統(tǒng)漫游指南》

內(nèi)容簡介

我們?yōu)槭裁催€沒有死掉？我們?nèi)绾胃鷶?shù)百萬細(xì)菌夜以繼日地戰(zhàn)斗？我們的免疫系統(tǒng)是從哪里來的？怎樣面對免疫系統(tǒng)的天然缺陷？免疫系統(tǒng)損壞就無法重建嗎？病毒、細(xì)菌都在不斷演化，未來的抗藥性之戰(zhàn)應(yīng)該怎么打？ “提高免疫力”與“益生菌”都是消費(fèi)陷阱？諾貝爾獎關(guān)于先天免疫講了什么？

在這本小冊子里，伊丹·本-巴拉克向我們展示了免疫系統(tǒng)是如何運(yùn)作的，它是如何摧毀病原體的，我們?yōu)楹螘δ承┲虏◇w產(chǎn)生免疫，同時(shí)，探討了免疫系統(tǒng)的演化以及我們關(guān)注的抗生素與疫苗的功能，并展望了免疫的未來。

作者簡介

伊丹·本-巴拉克（Idan Ben-Barak），耶路撒冷希伯來大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)士、微生物學(xué)碩士，悉尼大學(xué)科學(xué)史與哲學(xué)博士，其代表作《奇妙的微觀世界：微生物是如何統(tǒng)治世界的》由書吏出版社（Scribe Publications）出版，已譯成 5 種語言，并獲得 2010 年美國科學(xué)促進(jìn)會的優(yōu)秀科學(xué)圖書獎（青少年組）。

譯者簡介

傅賀，美國伊利諾伊大學(xué)微生物學(xué)博士，現(xiàn)在佐治亞大學(xué)從事微觀海洋學(xué)與生態(tài)學(xué)研究。譯有《消失的微生物：濫用抗生素引發(fā)的健康危機(jī)》（獲2017年第十二屆文津圖書獎），《創(chuàng)世記：從細(xì)胞到文明，社會的深層起源》等科普圖書。

校者簡介

倪加加，中國科學(xué)院水生生物學(xué)博士，現(xiàn)于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院工作，主要從事腸道菌群與宿主健康關(guān)系研究。

書籍摘錄

第五章 干預(yù)的時(shí)代（節(jié)選）

你也許聽說過，所謂的“癌癥”并不是一種疾病。在“癌癥”的名下其實(shí)是許多不同的疾病，但它們有一個(gè)共同點(diǎn)：細(xì)胞的生長和分裂不受調(diào)控。幾乎人體內(nèi)的所有細(xì)胞類型（個(gè)別例外，比如心肌細(xì)胞）都可能會出現(xiàn)這種情況。我們還沒有死掉的一個(gè)原因是，大多數(shù)時(shí)候，細(xì)胞都能把持住自己。如果把持不住了，也會有臨近的細(xì)胞（包括免疫細(xì)胞）來幫忙。免疫系統(tǒng)監(jiān)視著全身的細(xì)胞，提前發(fā)現(xiàn)問題，清理可疑細(xì)胞。

要知道，分裂是細(xì)胞正常的生理表現(xiàn)之一。現(xiàn)在不妨仔細(xì)觀察一下你的手背，想一想手背上皮膚細(xì)胞的奇特命運(yùn)。從細(xì)胞的角度來看，在幾十億年前，出現(xiàn)了第一個(gè)活細(xì)胞，它不斷地分裂，這個(gè)過程進(jìn)行了無數(shù)次。在過去幾十億年的某個(gè)時(shí)刻，它跟一些兄弟姐妹細(xì)胞形成了松散的聯(lián)合體，這個(gè)聯(lián)合體不斷生長，細(xì)胞愈發(fā)密集，直到每一個(gè)細(xì)胞都有了特化的功能。這一顆細(xì)胞的特殊功能是繁殖，于是，它就贏得了幸存大獎：只有少數(shù)細(xì)胞能夠產(chǎn)生下一代，它就是其中之一。于是它繼續(xù)繁殖，每一次繁殖的時(shí)候，在每一個(gè)新的個(gè)體里，它的兄弟姐妹細(xì)胞都會形成身體（并隨后死去），而它又再次被委任以繁殖的功能。如此億萬年過去了，人類出現(xiàn)了，這顆細(xì)胞也成了人類的繁殖細(xì)胞——一顆精子或卵細(xì)胞——該過程繼續(xù)著：不受限制地的生長，被安排到繁殖系統(tǒng)，幸運(yùn)的受精，然后經(jīng)過幾十年在人體的睪丸或者卵巢內(nèi)受控地的生長、分裂，于是，開始一個(gè)新的繁殖循環(huán)。

這就是這顆細(xì)胞的存在史：從生命誕生之初直到你的出現(xiàn)——這時(shí)，這顆細(xì)胞的命運(yùn)不再是負(fù)責(zé)繁殖，；而是成為一顆上皮細(xì)胞。它不斷地分裂、生長，分裂、生長，不斷地分化，直到成為一顆成熟的上皮細(xì)胞。突然之間，在生命出現(xiàn)以來的38億年里，這顆細(xì)胞不能繼續(xù)繁殖了，它要面對死亡了。

細(xì)胞并不受意識的牽絆，也沒有歷史的視角，它以它慣有的方式冷靜地面對著這一切，但是，繁殖的沖動無疑非常強(qiáng)烈。在細(xì)胞內(nèi)，特殊的機(jī)制確保了每一個(gè)細(xì)胞只在規(guī)定的時(shí)刻復(fù)制一次，但這些核查機(jī)制并不完美，它們也可能被破壞，或者是由于輻射，或者是破壞DNA的化學(xué)物質(zhì)（誘變劑），也可能是其他它原因。癌細(xì)胞就是失去了剎車系統(tǒng)的細(xì)胞。突變破壞了它的DNA，導(dǎo)致控制細(xì)胞繁殖的機(jī)制失控了。細(xì)胞于是返回執(zhí)行它的最初計(jì)劃：盡可能快地繁殖。如果細(xì)胞是那種需要經(jīng)常繁殖的類型，比如皮膚細(xì)胞或者結(jié)腸細(xì)胞，由于對它們的監(jiān)控本來就松散一些，這類細(xì)胞失控的可能性也就更大。此外，這些細(xì)胞類型跟外部世界接觸得更多，也更有可能接觸到致癌物質(zhì)。那些深埋在體內(nèi)的、不需要經(jīng)常復(fù)制的細(xì)胞，比如心肌細(xì)胞，癌變的可能性要低得多。

現(xiàn)在，癌癥之所以危險(xiǎn)，不僅僅是因?yàn)榧?xì)胞會不受約束的地生長。單純的腫瘤可以通過外科手術(shù)進(jìn)行切除。真正的問題在于腫瘤轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞從初發(fā)部位傳播到身體的其他它部位，并在那里繼續(xù)生長。謝天謝地，這并不是哪一個(gè)細(xì)胞都能完成的簡單任務(wù)。：一個(gè)癌細(xì)胞必須演化出了這樣的能力——從腫瘤塊脫離，侵入血液或者淋巴循環(huán)系統(tǒng)，然后成功地離開，在人體內(nèi)的新組織里落腳，繼續(xù)生長。對于體細(xì)胞來說，這可不是一件輕而易舉的事情，因?yàn)樗⒉皇鞘裁刺鼗牟≡w，但是癌細(xì)胞的確復(fù)制、突變得非常迅速。它們會經(jīng)歷自然選擇，因?yàn)槠渲休^不成功的細(xì)胞會被免疫細(xì)胞靶向鎖定并摧毀。實(shí)際上，癌細(xì)胞具有適應(yīng)新的生活方式所需的所有成分，而且演化有時(shí)的確也會把它們引上這條路。當(dāng)然，這條演化之路是一個(gè)死胡同——癌細(xì)胞最終也會跟患者一起死去 ——但癌細(xì)胞可不在乎這一點(diǎn)。

即使是“常規(guī)”的腫瘤也需要關(guān)心自身的生存，否則它們就會死去。最主要的，它們需要兩樣?xùn)|西。第一個(gè)是血液供給：“成功”的腫瘤會誘導(dǎo)血管生成（angiogenesis），換言之，它們會引導(dǎo)血管向它們生長。第二個(gè)是不受免疫系統(tǒng)的攻擊。無論是外觀還是行為，癌細(xì)胞跟常規(guī)體細(xì)胞都有所不同，而免疫系統(tǒng)的一個(gè)主要功能就是識別這些區(qū)別，并在癌細(xì)胞造成更多傷害之前摧毀它們。我們的免疫系統(tǒng)十分擅長此事——我們之所以還沒死掉，是因?yàn)榇蟛糠职┘?xì)胞在造成破壞之前就被免疫系統(tǒng)清除了。盡管如此，那些更成功的腫瘤卻能夠發(fā)展出免疫抑制的能力，這會弱化免疫系統(tǒng)對付癌細(xì)胞的能力，而且這些腫瘤也會不斷演化出新的逃避免疫監(jiān)視的方式。

在引起癌癥的眾多病因之中，較為駭人的一類是腫瘤病毒——我們知道，病毒往往會通過血液或者性接觸傳播，它會把自身的遺傳物質(zhì)嵌入人體的基因組里。對細(xì)胞來說，病毒基因的入侵往往會帶來嚴(yán)重的后果，而腫瘤病毒經(jīng)常會使得細(xì)胞開始迅速增殖——這樣，對病毒才有好處。

最近幾十年，研究人員才開始從傳染性疾病的角度來理解癌癥。有多少種癌癥是由腫瘤病毒引起的？目前的估計(jì)是 15% -— 20% 。也許真實(shí)的比例比這更高，但這可能也不是壞事，：對免疫學(xué)家而言，病毒引起的疾病也就意味著可以通過疫苗來預(yù)防；實(shí)際上，研究人員已經(jīng)開發(fā)出了集中針對腫瘤病毒的疫苗了，比如會引發(fā)宮頸癌的人類乳頭瘤病毒。未來，是否會出現(xiàn)預(yù)防某些癌癥的疫苗呢？

如何治療癌癥，一直都是一個(gè)棘手的問題。癌細(xì)胞有點(diǎn)像病原體——但是它們跟身體其它他細(xì)胞的區(qū)別微乎其微。抗生素和疫苗對癌癥無能為力；除了外科手術(shù)，目前主要的治療手段也就是放射治療和化學(xué)治療，這兩種辦法，實(shí)際上都是“殺敵一千，自損八百”。另外一個(gè)辦法是免疫治療——利用患者自身的免疫系統(tǒng)或者實(shí)驗(yàn)室制備的免疫成分來幫助對抗癌癥。

免疫療法實(shí)際上早在 19 世紀(jì)就出現(xiàn)了——我最初了解到這段歷史的時(shí)候也有點(diǎn)意外。臨床醫(yī)生威廉·科利（William Coley）觀察到，某些引起患者發(fā)燒的感染實(shí)際上可以幫助治療癌癥。從 1891 年起，他就使用滅活的細(xì)菌和細(xì)菌毒素的混劑成功地治療了癌癥患者。當(dāng)時(shí)，人們還難以理解，為什么這種辦法會奏效（今天我們知道，這種混劑會激活免疫應(yīng)答，幫助對抗癌癥），科利的療法也遇到了一些質(zhì)疑。雖然從那之后醫(yī)生有時(shí)也會使用“科利疫苗”或者“科利毒素”，但是科利的免疫療法逐漸式微，放射療法成了主流。不過，今天，免疫療法大有卷土重來之勢。

在過去幾年，免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，每周都會成為科學(xué)界的頭條新聞。目前已有幾百個(gè)臨床試驗(yàn)在進(jìn)行之中，有些已經(jīng)走出實(shí)驗(yàn)室投入臨床使用了。一些較常規(guī)的手段包括強(qiáng)化已有的免疫功能——如果醫(yī)生認(rèn)為免疫系統(tǒng)對抗癌癥的活力不夠強(qiáng)，我們就可以給一些免疫功能“松綁”，解除一些抑制功能。另外一些人則走的得更遠(yuǎn)：在過繼性細(xì)胞療法（adoptive cell therapy）中，臨床醫(yī)生從患者體內(nèi)取出有抗癌能力的T細(xì)胞，在體外進(jìn)行大量增殖，復(fù)制出數(shù)百萬的克隆T細(xì)胞，然后再注射回患者體內(nèi)。另外一種做法是，從患者體內(nèi)取出了T細(xì)胞，進(jìn)行了體外克隆的同時(shí)向T細(xì)胞插入新的基因，增強(qiáng)它們識別、攻擊癌細(xì)胞的能力。

順便提一句，“向 T 細(xì)胞中插入新的基因”可不是一件簡單的事情；這不是機(jī)械操作，即使是最小的鑷子也不行。我們需要的是分子水平的工具。事實(shí)上，有一類天然的東西非常善于向 T 細(xì)胞中插入基因，它就是 I 型 HIV 病毒。 HIV 病毒本來就能結(jié)合在 T 細(xì)胞上，把它的基因注入T細(xì)胞內(nèi)，并在其中增殖（因此破壞了免疫系統(tǒng)，引起了艾滋病）。研究人員利用的正是這種能力：他們剔除了 HIV 本身的致病基因（我猜想一定非常小心），然后替換上了專門針對癌癥的受體基因，繼而用這種改造過的病毒感染實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)的T細(xì)胞——于是，就得到了改造的T細(xì)胞，然后就可以注射到患者體內(nèi)了。這就好比借 HIV 病毒的刀來治療癌癥。

還有一種更直接的免疫治療的方法，那就是直接把抗腫瘤抗體注射到患者體內(nèi)。為此，你首先要非常確定使用的抗體只是針對癌細(xì)胞——如前所述，區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞往往并不容易。如果這一點(diǎn)做不到，抗體也會對人體正常細(xì)胞發(fā)起攻擊，那么對癌癥患者來說無異于雪上加霜。

一個(gè)引人入勝的方法是所謂的放射免疫療法——這是一種放射療法，而且只用于那些能對放射性響應(yīng)的腫瘤，但是它同時(shí)借鑒了抗體驚人的特異性：它不再讓患者全身都接受射線處理，而是把放射性分子結(jié)合到針對癌細(xì)胞的抗體上，這樣，當(dāng)抗體與跟癌細(xì)胞結(jié)合之后，癌細(xì)胞就可以接受到更多輻射，而身體其余部分受到的影響較小。

此外，還有一些正在臨床測試的抗體療法，也被稱為“檢查點(diǎn)阻斷”療法（checkpoint blockade therapy）。它并不是針對癌細(xì)胞本身，而是調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的免疫抑制能力，比如上文提到的可以注射到腫瘤里的抗體。當(dāng)抗體跟它們的靶標(biāo)結(jié)合之后，覆蓋上癌細(xì)胞的某些受體，于是人體針對它們的免疫攻擊就大大加強(qiáng)。 2011 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局通過了伊匹（Ipilimumab）單抗注射液，可用于治療嚴(yán)重的黑色素瘤轉(zhuǎn)移，從那之后，又有幾種新的療法獲得審批通過。

我們正在見證免疫療法走進(jìn)臨床，成為一種可行的治療手段；這可能會開啟癌癥治療的一個(gè)新時(shí)代。但是，它仍然還處于初級階段。免疫療法還算不上是奇跡。首先，它非常昂貴——每位患者的治療費(fèi)用高達(dá)幾萬或幾十萬美元。除此之外，研究人員還無法預(yù)測哪些癌癥會有效，以及哪些患者會得益。：有些患者對治療的響應(yīng)極好——腫瘤在幾天或幾周之內(nèi)就會消失，而有些人則完全不理會。免疫療法也有副作用，有些還非常嚴(yán)重，乃至危及生命——我們下一節(jié)里會討論到，“刺激”或“增強(qiáng)”免疫系統(tǒng)是一項(xiàng)非常難以把握的事情。

題圖來自：維基百科