心房顫動(房顫)導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件,??晌<吧?yán)重影響患者的生存質(zhì)量。其預(yù)防及治療方式與腦動脈粥樣硬化所致卒中不同,抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段,然而在我國大多數(shù)房顫患者未進(jìn)行抗凝治療,而接受抗血小板治療的比率較高。 房顫是最常見的心律失常之一,在人群中的發(fā)病率約為1%-2%。根據(jù)2004年所發(fā)表的數(shù)據(jù),我國30歲至85歲居民房顫患病率為0.77%,其中80歲以上人群患病率達(dá)30%以上。 血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因,而卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。房顫所致卒中占所有卒中的20%。 在非瓣膜病性房顫患者中,缺血性卒中的年發(fā)生率約5%,是無房顫患者的2-7倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍。 房顫相關(guān)腦卒中與非房顫相關(guān)的腦卒中相比:癥狀重,致殘率高,致死率高,易復(fù)發(fā);病死率2倍于非房顫相關(guān)的腦卒中;醫(yī)療費用1.5倍于非房顫相關(guān)腦卒中。 血栓栓塞事件風(fēng)險高的房顫患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后,但我國大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝治療。即使應(yīng)用華法林抗凝治療的患者中,多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),或INR保持在無效的低水平(<2.0) 卒中是AF的主要并發(fā)癥 AF患者卒中總體發(fā)生風(fēng)險增高5倍 AF患者每年卒中發(fā)生率約為3~4% 每6個卒中患者有1個房顫患者 房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略 出血風(fēng)險增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險增高 1、對具有一定出血風(fēng)險而缺血性卒中風(fēng)險較高的患者,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測下進(jìn)行抗凝治療,糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素,以減少出血并發(fā)癥,這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益,因而不應(yīng)將HAS-BLED評分增髙視為抗凝治療的禁忌證。 2、對出血風(fēng)險高而卒中風(fēng)險較低的患者,應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強(qiáng)度,并應(yīng)考慮患者的意愿。 心房顫動患者卒中預(yù)防流程 圖8:心房顫動患者的卒中預(yù)防 抗凝與抗血小板治療的靶點 華法林抗凝治療 華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物。華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。 非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級、二級預(yù)防薈萃分析顯示,華法林與安慰劑對照相比可使卒中的相對危險度降低64%,缺血性卒中相對危險度降低67%。每年所有卒中的絕對風(fēng)險降低2.7%。 全因死亡率顯著降低26%。大樣本的隊列研究顯示:在出血高風(fēng)險的人群中應(yīng)用華法林,平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大。 華法林的藥代動力學(xué)特點 華法林有很強(qiáng)的水溶性,口服經(jīng)胃腸道迅速吸收,生物利用度100%。口服給藥后90min達(dá)血藥濃度峰值,半衰期36-42h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%-99%。主要由肺、肝、脾和腎儲積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝,代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。 傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林的局限性影響其臨床應(yīng)用 新型口服抗凝藥在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的治療靶點 新型口服抗凝藥 由于華法林在藥代動力學(xué)和使用方面的特點,在非瓣膜病房顫中的應(yīng)用始終不甚理想。新型口服抗凝藥的研發(fā)主要是為了克服華法林的缺點。 1.新型口服抗凝藥的品種、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點: 1) 目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點,主要是活化的因子X(Xa)和因子Ⅱ(凝血酶原),分別為Xa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。 2) 目前在非瓣膜病心房顫動中經(jīng)過臨床試驗取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯、Xa抑制劑利伐沙班和阿派沙班、依度沙班。目前僅有達(dá)比加群酯、利派沙班和阿哌沙班獲得我國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),用于非瓣膜病房顫的血栓栓塞預(yù)防。 2.適用人群: 1) 所有新型口服抗凝藥僅適用于具有危險因素的非瓣膜病心房顫動患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝藥。由于其療效、安全性和使用方便等特點可以優(yōu)先于華法林使用。 2) 對CHADS2或CHA2DS2-VASc評為1分的患者,應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險的評估和患者的意愿決定是否應(yīng)用新型口服抗凝藥。 3) 新型口服抗凝藥尚無用于瓣膜病房顫的證據(jù)。達(dá)比加群酯、利伐沙班,阿派沙班不能用于機(jī)械瓣置換術(shù)患者。 4) 新型口服抗凝藥原則上不可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同,其中利伐沙班,阿派沙班可用于肌酐清除率不低于15ml/min的患者,達(dá)比加群酯可用于不低于30ml/min的患者。 3.出血的處理: 1)發(fā)生出血后應(yīng)立刻了解患者前次口服抗凝藥的時間和種類。 2)由于新型口服抗凝藥的半衰期都很短,所以停藥時間越長,藥物作用越弱。停藥12h-24h后可基本恢復(fù)正常凝血功能。但若腎功能減低,這一時間會相應(yīng)延長。 3)目前達(dá)比加群酯以有直接的拮抗劑(idarucizumab,是一種無活性的凝血酶類似物特異性結(jié)合達(dá)比加群酯的人源性抗體片段)。 4)如果是小出血,可以延遲或暫停一次藥物,觀察出血情況,確定以后是否繼續(xù)服用。注意是否同時應(yīng)用具有相互作用的藥物。 5)發(fā)生非致命性大出血,應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血,補(bǔ)充血容量,必要時給予補(bǔ)充紅細(xì)胞,血小板或新鮮血漿。對達(dá)比加群酯還可采用利尿和透析。 6)發(fā)生危及生命的大出血,除上述措施外,可考慮給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑,活化因子VIla等藥物。 腎功能不全藥物調(diào)整 NOAC藥代動力學(xué) 新型口服抗凝藥克服了華法林的局限性 維生素K拮抗劑(VKA)可能遇到的問題以及新型口服抗凝藥物的潛在優(yōu)勢 抗血小板治療 阿司匹林在房顫患者的腦卒中預(yù)防的療效一直備受爭議。早年的薈萃分析顯示:與安慰劑相比抗血小板治療減少了22%的腦卒中。但其后的研究未能證實阿司匹林在房顫腦卒中預(yù)防的療效,并且出血的風(fēng)險不比華法林及NOACs少,尤其是高齡患者。 故不主張用抗血小板制劑作為房顫腦卒中預(yù)防。 特殊人群的抗凝治療 新型口服抗凝藥克服了華法林的局限性 缺血及出血性卒中重啟抗凝治療流程圖 缺血及出血性卒中重啟抗凝治療流程圖 缺血及出血性卒中重啟抗凝治療流程圖 I類推薦: 1)根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險選擇抗栓治療(B)。 2)CHADS2評分2或有卒中或TIA病史,在充分風(fēng)險評估并與患者溝通后可選擇: ①華法林(INR2.0-3.0)(A); ②達(dá)比加群酯(B); ③利伐沙班(B); ④阿哌沙班(B)。 3)有抗凝治療適應(yīng)證,在使用華法林治療時難以控制INR達(dá)到目標(biāo)治療范圍(2.0-3.0)或不能常規(guī)監(jiān)測1NR(每月至少一次)、或華法林嚴(yán)重副作用及其它禁忌時,可選用新型口服抗凝藥(B)。 4)機(jī)械瓣術(shù)后,建議應(yīng)用華法林抗凝,INR目標(biāo)值根據(jù)瓣膜類型及部位來決定(B)。 5)使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑前應(yīng)評估腎功能,此后每年至少一次重新評估(B)。 6)定期再評估卒中和出血的風(fēng)險及藥物的副作用,并據(jù)此調(diào)整原抗凝治療方案(C) II類推薦: 1)有抗凝治療適應(yīng)證,顱內(nèi)出血風(fēng)險較高的患者,可選用新型口服抗凝藥(B)。 2)有抗凝治療適應(yīng)證,伴終末期腎?。◆宄?5ml/min)或透析治療的患者,可用華法林抗凝(B)。 Ⅱb類推薦:有抗凝治療適應(yīng)證,但不適合長期規(guī)范抗凝治療;或長期規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生腦卒中或栓塞事件,可行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防血栓栓塞事件(C)。 III類推薦: 1)服用華法林后,INR控制較好,且無明顯副作用,應(yīng)推薦繼續(xù)使用華法林而無必要更換為NOAC(C)。 2)對嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率15 ml/min)者,不應(yīng)使用新型口服抗凝藥(C)。 本文作者:胡喜田 石家莊市第一醫(yī)院 |
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