基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的腫瘤免疫療法，通過(guò)激活T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，在一系列的血液瘤和實(shí)體轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的治療中取得了顯著成功。這些ICI藥物中，最常見(jiàn)的就是針對(duì)細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）的單克隆抗體，尤其是對(duì)進(jìn)展期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌。但臨床實(shí)踐中也有觀察到大量的（60%-70%）原發(fā)性耐藥，可能與低頻突變、腫瘤異質(zhì)性、抗原呈遞、淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)功能喪失有關(guān)。

最近基于小鼠實(shí)驗(yàn)的研究表明腸道微生態(tài)介導(dǎo)腫瘤對(duì)化療、免疫治療（PD-L1或CTLA-4）的響應(yīng)，因此本研究探索了惡性腫瘤相關(guān)的或聯(lián)合抗生素使用（ATB）導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡對(duì)PD-1藥物的原發(fā)性耐藥的影響。

1. 抗生素使用顯著降低了PD-1藥物的療效： 

1）小鼠腫瘤持續(xù)增大；

2）病人NSCLC(140)、RCC(67)、UC(42) 無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率均降低。

2. 通過(guò)宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD-1藥物有效的病人含有更豐富的腸道微生物種類(lèi)、更多的厚壁菌門(mén)；其中，在NSCLC和RCC病人中與療效最顯著相關(guān)的細(xì)菌是Akkermansia muciniphila（AKK菌），其次是Enterococcus hirae（海氏腸球菌）。

3. 將臨床上對(duì)PD-1藥物有效的病人的菌群移植給無(wú)菌或抗生素處理的小鼠，小鼠也表現(xiàn)出對(duì)PD-1藥物的響應(yīng)；而對(duì)PD-1藥物無(wú)效的病人的菌群移植給小鼠后，小鼠仍對(duì)PD-1藥物無(wú)響應(yīng)。

4. 灌胃單獨(dú)AKK或同時(shí)灌胃AKK與E.hirae，均可恢復(fù)PD-1藥物對(duì)抗生素處理的多種小鼠模型的療效，也可以恢復(fù)接受臨床上無(wú)效病人的菌群移植的小鼠的療效。

5. 灌胃Akk與E. hirae，可引起接受無(wú)效病人菌群移植的小鼠腸系膜淋巴結(jié)、腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)、腫瘤床等部位的中心記憶T細(xì)胞的聚集、刺激IL-12的分泌。這些方面可能是AKK和E.hirae影響PD-1藥物療效的潛在機(jī)制與途徑。

本研究結(jié)合小鼠實(shí)驗(yàn)與病人數(shù)據(jù)清晰地展示了腸道微生態(tài)對(duì)PD-1藥物療效的顯著影響，尤其提示了調(diào)控特定腸道細(xì)菌（如AKK、E. hirae）來(lái)避免患者對(duì)ICI的原發(fā)性耐藥以及在精準(zhǔn)化的腫瘤免疫治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。