【原】癌癥免疫治療獲諾貝爾獎(jiǎng)了，你知道腸道菌群在抗癌治療中的作用嗎？

菌情觀察室 2020-10-30

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2018 年 10 月 1 日，北京時(shí)間 17 時(shí) 30 分許，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）因?yàn)樵谀[瘤免疫領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)，榮獲 2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

癌癥是全世界的主要健康負(fù)擔(dān)，盡管在醫(yī)學(xué)治療方面不斷取得進(jìn)展，但是抗癌藥物的耐藥性和負(fù)面影響仍然是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。越來越多的證據(jù)表明，腸道細(xì)菌可以通過調(diào)節(jié)療效或毒性來影響化療和免疫治療藥物的反應(yīng)。此外，腫瘤內(nèi)細(xì)菌已被證明可以調(diào)節(jié)化療反應(yīng)。與此同時(shí)，抗癌治療本身也會顯著影響腸道菌群組成，從而擾亂體內(nèi)平衡，加重患者的不適。

微生物群落失調(diào)可引發(fā)癌癥

慢性炎癥及其引起的損害是癌癥發(fā)生的重要誘因之一。因此，微生物在癌癥的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。

結(jié)直腸癌是世界第三大惡性腫瘤，炎癥性腸病是結(jié)直腸癌發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）在結(jié)直腸癌組織中顯著富集。

幽門螺桿菌感染與胃癌有關(guān)，但它只是導(dǎo)致胃癌的眾多誘因之一。吸煙等環(huán)境因素和宿主遺傳也有影響。胃癌是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。

乳腺癌和前列腺癌分別是導(dǎo)致女性和男性癌癥死亡的主要原因。甲基桿菌屬細(xì)菌數(shù)量的減少與更嚴(yán)重的乳腺癌發(fā)生有關(guān)。男性前列腺癌通常也與炎癥有關(guān)，這些炎癥可能來自于尿道微生物群的紊亂。

微生物群落會影響癌癥治療

微生物可以干擾癌癥化療和免疫治療的臨床結(jié)果，主要表現(xiàn)為三種結(jié)果：1）促進(jìn)藥物療效；2）抑制和損害抗癌作用；3）調(diào)節(jié)抗癌藥物的毒性。

抑制癌癥藥物的一個(gè)例子是腫瘤組織中存在豬鼻支原體（Mycoplasma hyorhinis），它會降低藥物的效率，比如嘧啶類抗腫瘤藥物吉西他濱（gemcitabine）。吉西他濱的耐藥性也被證明是由γ-變形菌所引起，比如大腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革蘭氏陰性菌。這些細(xì)菌會表達(dá)一種酶來調(diào)節(jié)藥物，從而使其失活。在吉西他濱治療的病例中，聯(lián)合使用抗生素可以提高治療的效率。

一些類型的治療則依賴于某些細(xì)菌的存在，比如鉑類化合物化療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑治療同時(shí)使用抗生素會降低小鼠的癌癥消退和存活率，而另一項(xiàng)研究表明順鉑與乳桿菌屬細(xì)菌聯(lián)合使用可以改善治療反應(yīng)。在這種情況下，藥物的療效取決于細(xì)菌所產(chǎn)生的活性氧。

環(huán)磷酰胺作為治療癌癥的化療藥物，其抗癌功能依賴于對抗癌免疫的刺激。免疫系統(tǒng)需要細(xì)菌的幫助來完成它的任務(wù)，事實(shí)上，小鼠模型研究表明環(huán)磷酰胺治療只有在存在完整的腸道菌群的情況下才有效。環(huán)磷酰胺治療導(dǎo)致一組革蘭氏陽性細(xì)菌（約氏乳桿菌、鼠乳桿菌和海氏腸球菌）轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和脾臟，它們在那里刺激了小鼠的免疫反應(yīng)。無菌小鼠和抗生素處理小鼠對環(huán)磷酰胺均有耐藥性。口服海氏腸球菌（Enterococcus hirae）恢復(fù)了對環(huán)磷酰胺的反應(yīng)。

細(xì)菌還能調(diào)節(jié)抗癌藥物的毒性。一個(gè)典型的例子是治療結(jié)腸癌的新藥伊立替康。藥物在肝臟中會失活，但一旦進(jìn)入腸道，就會被細(xì)菌酶重新轉(zhuǎn)化為活性形式，從而對腸道造成損傷或引發(fā)腹瀉。這種毒性與腸道細(xì)菌多樣性降低和腸道中梭桿菌和變形菌的增加有關(guān)。

癌癥免疫療法尤其依賴于正確細(xì)菌的存在，這再次證實(shí)了我們的免疫系統(tǒng)在多大程度上依賴于我們的微生物群落。易普利姆瑪（Ipilimumab）是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原CTLA-4的分子，ipilimumab治療主要依賴于特定的多形擬桿菌和脆弱擬桿菌。除了調(diào)節(jié)治療反應(yīng)，腸道菌群也參與ipilimumab誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，當(dāng)存在大量的擬桿菌門的細(xì)菌時(shí)，ipilimumab誘導(dǎo)的結(jié)腸炎降低。

雙歧桿菌與T細(xì)胞反應(yīng)密切相關(guān)。對抗程序性細(xì)胞死亡蛋白配體PD-L1的免疫療法結(jié)合雙歧桿菌幾乎消除了小鼠黑色素瘤的生長。

癌癥治療影響腸道菌群

化療對人體微生物群落的影響很大。研究已經(jīng)表明，白血病患者進(jìn)行化療使其糞便樣本中的細(xì)菌總數(shù)減少了100倍。腸道微生物多樣性下降，腸道中擬桿菌屬、梭菌屬XIVa簇、普氏棲糞桿菌和雙歧桿菌屬細(xì)菌減少3000-6000倍。健康細(xì)菌數(shù)量減少，而致病性腸球菌的數(shù)量明顯增加。

環(huán)磷酰胺治療導(dǎo)致小鼠腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比率增加，擬桿菌門細(xì)菌明顯減少，放線菌門細(xì)菌明顯增加。

化療對腸道菌群影響的另一個(gè)例子是吉西他濱治療。吉西他濱治療后，腸道中優(yōu)勢細(xì)菌厚壁菌門和擬桿菌門細(xì)菌顯著下降。它們的減少使得一些非優(yōu)勢細(xì)菌生長，包括變形菌門（主要是大腸桿菌）和疣微菌門?？偟膩碚f，化療會破壞腸道菌群體內(nèi)平衡，導(dǎo)致致病菌過度生長，從而加劇或延續(xù)化療引起的腸道損傷，從而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。

與化療相比，很少有證據(jù)表明免疫治療對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。然而，ipilimumab治療可導(dǎo)致人類和小鼠腸道中擬桿菌目和伯克氏菌目細(xì)菌減少，梭菌綱細(xì)菌增加。

如何改善癌癥治療期間和治療后的腸道菌群

很明顯，癌癥治療會導(dǎo)致菌群失調(diào)，而菌群失調(diào)又可能會影響治療效果。與所有領(lǐng)域一樣，包括癌癥治療，為了恢復(fù)腸道菌群和/或預(yù)防癌癥治療的負(fù)面影響，研究人員嘗試了益生菌、益生元、合生元（益生菌與益生元組合）和后生元（益生菌代謝產(chǎn)物）等干預(yù)。

益生菌

目前使用的益生菌大多是乳桿菌或雙歧桿菌，因?yàn)樗鼈兪茄芯孔疃嗟募?xì)菌菌屬且使用安全。

在人體內(nèi)使用糞腸球菌進(jìn)行的一些小規(guī)模研究以及在大鼠體內(nèi)使用不同的乳桿菌和雙歧桿菌菌株進(jìn)行的其它研究中，益生菌沒有顯示出任何屏蔽作用。然而，正確的劑量、給藥時(shí)間以及合適菌株的選擇對治療療效起著關(guān)鍵作用。

一些研究報(bào)告在人和老鼠身上都有療效。補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌GG可以減少5-氟尿嘧啶治療的結(jié)腸癌患者的腹瀉。在受不同腫瘤影響的患者以及由于化療導(dǎo)致免疫功能受損的患者中，短雙歧桿菌菌株已經(jīng)被證明可以保護(hù)免受感染，并通過保持pH值在7以下來改善腸道環(huán)境。

益生菌除了能夠減輕化療的副作用外，還能提高癌癥治療的效果。嗜酸乳桿菌與順鉑聯(lián)用可更明顯減少肺癌小鼠腫瘤的生長。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）可提高小鼠抗PD -1免疫治療的效果，雙歧桿菌可改善黑色素瘤小鼠抗PD-L1免疫治療的反應(yīng)，幾乎消除了腫瘤的生長。

益生元

益生元主要是膳食纖維，它們是不可被消化吸收，但可被大腸中的共生微生物發(fā)酵的碳水化合物。這種發(fā)酵過程的產(chǎn)物是短鏈脂肪酸，它能降低腸道pH值，這有助于腸道中有益的乳桿菌和雙歧桿菌的生長?？剐缘矸垡彩且环N眾所周知的益生元，它能促進(jìn)丁酸的產(chǎn)生，丁酸具有潛在的抗癌和抗炎癥作用。

除了腫瘤預(yù)防作用以外，益生元也被證明可以促進(jìn)化療的有效性。菊粉和低聚果糖可增強(qiáng)6種不同藥物（5-氟尿嘧啶、阿霉素、長春新堿、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）對肝癌小鼠中的療效，表現(xiàn)為壽命延長。

合生元

合生元（synbiotics）是益生菌和益生元協(xié)同作用的組合。在合生元配方中，益生元應(yīng)選擇性地促進(jìn)其中益生菌的生長。到目前為止，我們對合生元對癌癥治療的影響知之甚少。將益生菌發(fā)酵乳酸菌BR11與益生元低聚果糖聯(lián)合應(yīng)用于5-氟尿嘧啶引起的大鼠腸道粘膜炎，其效果與益生菌單獨(dú)使用并沒有進(jìn)一步改善。

與此相反，研究人員在接受新輔助化療的食管癌患者中使用合生元獲得了積極的效果。研究人員將短雙歧桿菌、干酪乳桿菌和低聚半乳糖的復(fù)合物（合生元）與單獨(dú)使用益生菌糞鏈球菌（對照組）進(jìn)行了比較。與對照組相比，合生元減少了多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶化療方案引起的腹瀉的嚴(yán)重程度、淋巴細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。癥狀的改善可歸因于腸道菌群組成的改變，因?yàn)榕c對照組患者相比，在接受合生元的受試者中，有害菌減少了，而有益菌增加了。

后生元

后生元（postbiotics）是益生菌發(fā)酵益生元的代謝產(chǎn)物。最著名的后生元是短鏈脂肪酸丁酸，它是通過碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的。后生元在某些方面可能會帶來與產(chǎn)生它們的活細(xì)菌相同的效果，使它們成為比活性益生菌更安全有效的替代品。

一項(xiàng)研究表明，植物乳桿菌發(fā)酵上清液可以增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的效力，增加癌細(xì)胞凋亡，降低癌細(xì)胞的存活率。這一結(jié)果表明使用后生元來提高癌癥治療的療效，同時(shí)減輕不良副作用的潛力。

抗生素

盡管抗生素深深地影響著我們的腸道菌群，但在一些癌癥治療的案例中，使用抗生素是有一定意義的。最理想的情況是，使用非常特定的抗生素，只針對抑制抗癌藥物療效的有害細(xì)菌。抑制腫瘤藥物療效的一個(gè)例子是腫瘤組織中存在豬鼻支原體（Mycoplasma hyorhinis），這會損害了抗腫瘤藥物吉西他濱的有效性。在這種情況下，使用抗生素殺死豬鼻支原體可能可以提高治療效率。這確實(shí)在結(jié)腸癌小鼠身上得到了證明，這些小鼠同時(shí)接受吉西他濱和抗生素環(huán)丙沙星的治療。

除此之外，在大多數(shù)癌癥治療中，抗生素對免疫和化療的療效都有負(fù)面影響：不僅對抗癌藥物的療效有負(fù)面影響，而且對藥物的副作用也有負(fù)面影響，抗生素常常會加重副作用。這在各種通過順鉑、奧沙利鉑、抗CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫治療、CpG寡脫氧核苷酸免疫治療和環(huán)磷酰胺治療的動物和人類研究中都有發(fā)現(xiàn)。