在心血管疾病防控形勢(shì)嚴(yán)峻的今天，他汀已成為一線治療藥物，療效與安全性是否可以兼得？一起來看看心糖專家如何看待新一代他汀類藥物——匹伐他汀。

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他汀是降脂治療基石藥物，匹伐他汀獲中國指南推薦

心血管疾病嚴(yán)重威脅著我們的健康，全球約三分之一心血管疾病系由高膽固醇導(dǎo)致[1]。數(shù)據(jù)顯示，我國高膽固醇血癥相關(guān)的心血管死亡率上升幅度高達(dá)139.2%，而血脂、血糖異常是中國冠心病死亡的主要原因。

在血脂領(lǐng)域，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）使動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者獲益的膽固醇理念深入人心。因此，基于充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)外血脂指南一致肯定了他汀的一線基石地位。值得一提的是，2016 中國血脂指南推薦他汀類為首選藥物，并新增對(duì)匹伐他汀的推薦意見[2]。

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匹伐他汀獨(dú)特的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)，小劑量強(qiáng)效降脂

不同劑量的匹伐他汀均有確切的降脂療效，研究顯示匹伐他汀1 mg降低LDL-C達(dá)34%、2 mg達(dá)42%、4 mg達(dá)47%[3]。此外，系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，匹伐他汀與阿托伐他汀常規(guī)劑量降低LDL-C療效相當(dāng)[4]。

圖1：匹伐他汀2 mg達(dá)42%、4 mg達(dá)47%；匹伐他汀與阿托伐他汀常規(guī)劑量降低LDL-C療效相當(dāng)

那么，為什么匹伐他汀能在小劑量發(fā)揮強(qiáng)療效呢？匹伐他汀1~4 mg被國內(nèi)外指南新增推薦為中等強(qiáng)度他汀[5]，它小劑量的強(qiáng)效降脂效果與其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)密切相關(guān)，匹伐他汀獨(dú)特的環(huán)丙基改善藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。

匹伐他汀是一種全人工合成的他汀類藥物，具有獨(dú)特的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。體外研究試驗(yàn)顯示其對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑的能力是普伐他汀的6.8倍、辛伐他汀的2.4倍，而其抑制膽固醇合成能力為辛伐他汀的2.9倍、阿托伐他汀的5.7倍[6，7]。

圖1：匹伐他汀的分子結(jié)構(gòu)

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匹伐他汀顯著逆轉(zhuǎn)斑塊，帶來明確心血管獲益

“匹伐他汀不僅在降低LDL-C水平上表現(xiàn)優(yōu)異，在逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和預(yù)防心血管事件效果上也有充分的大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院傅國勝教授列舉了眾多臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來說明他的觀點(diǎn)。

匹伐他汀在逆轉(zhuǎn)斑塊體積方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。3D-IVUS[8]研究共納入了82例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的急性冠脈綜合征（ACS）患者，通過血管內(nèi)超聲（IVUS）評(píng)估匹伐他汀組（2 mg/d）與對(duì)照組（單純生活方式干預(yù)）斑塊體積較基線 的變化，結(jié)果顯示，匹伐他汀組對(duì)斑塊體積的逆轉(zhuǎn)作用顯著優(yōu)于對(duì)照組，斑塊體積變化率分別為-10.6%±9.3%、 8.1%±14.0%，P＜0.01。

在逆轉(zhuǎn)斑塊的療效上，匹伐他汀與阿托伐他汀相當(dāng)。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、比較研究，納入了118例ACS患者隨機(jī)分配到中等強(qiáng)度、低等強(qiáng)度他汀治療，分別在基線和隨訪結(jié)束后用IVUS的方法檢測(cè)斑塊體積，結(jié)果顯示，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀逆轉(zhuǎn)ACS患者斑塊效果相當(dāng)（-11.1% vs. -8.1%）[9]。

對(duì)于早期斑塊，匹伐他汀更勝一籌。EARLY-EFFECT研究結(jié)果顯示，匹伐他汀逆轉(zhuǎn)ACS患者早期斑塊體積顯著優(yōu)于阿托伐他汀，前者減少斑塊容積指數(shù)變化率為-3.21±10.40%，后者為1.19±8.78%，P=0.034[10]。

對(duì)于行PCI治療的ACS患者，匹伐他汀也積累了相關(guān)研究證據(jù)。JAPAN-ACS研究納入了307例行PCI治療的ACS日本患者，評(píng)估匹伐他汀或阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響，結(jié)果顯示匹伐他汀與阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊效果相當(dāng)（-16.9% vs. -18.1%，P=0.5）[11]。

匹伐他汀能夠帶來明確的心血管獲益。CIRCLE研究將不同他汀對(duì)心血管事件的預(yù)防效果進(jìn)行比較，納入了743例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)匹伐他汀2 mg可顯著降低PCI術(shù)后患者的心血管事件的發(fā)生率，并延長(zhǎng)無主要心血管不良事件（MACE）的生存率，療效優(yōu)于普伐他汀和阿托伐他汀，P<0.001[12]。

04

匹伐他汀不影響糖代謝，無后顧之憂

在各類他汀類藥物中，匹伐他汀不增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血脂異?；颊呤翘悄虿〉母呶Ｈ巳?，2013 美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）/美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）血脂指南提出使用他汀類藥物需要評(píng)估新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

• 對(duì)于非糖尿病患者，匹伐他汀不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)多中心前瞻性研究納入2443例急性心肌梗死的患者，比較匹伐他汀、阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對(duì)于該類患者新發(fā)糖尿病的影響，結(jié)果顯示，匹伐他汀對(duì)急性心?；颊叩男掳l(fā)糖尿病發(fā)生率低于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀[13]。

圖3：他汀類藥物對(duì)急性心?；颊咝掳l(fā)糖尿病的影響

• 對(duì)于糖尿病早期患者，匹伐他汀不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。J-PREDICT是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，共納入1269例糖耐量受損的患者，試驗(yàn)組使用匹伐他汀+改變生活方式，對(duì)照組僅進(jìn)行生活方式的改變，初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀并不增加糖尿病早期患者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

• 對(duì)于糖尿病患者，匹伐他汀不影響糖化血紅蛋白（HbA_1c）水平。PAPA-GO研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共納入了125例糖尿病患者，比較匹伐他汀2 mg與阿托伐他汀10 mg在血糖安全性方面的影響，結(jié)果顯示，匹伐他汀對(duì)糖尿病患者HbA_1c影響更小[15]。另一項(xiàng)旨在探索匹伐他汀對(duì) 2型糖尿病患者血影響的研究，共納入了 340 例2型糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)匹伐他汀降低糖尿病患者HbA_1c水平的能力優(yōu)于阿托伐他汀[16]。歐洲藥監(jiān)局在2016年歐洲匹伐他汀產(chǎn)品特性說明書中也指出，沒有確切證據(jù)表明匹伐他汀會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[17]。

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匹伐他汀不通過CYP代謝途徑，更適合聯(lián)合用藥

匹伐他汀在藥物代謝方面的特性也有助于其發(fā)揮更強(qiáng)療效。匹伐他汀是一種親脂性他汀，不經(jīng)CYP代謝途徑代謝，在其進(jìn)入體內(nèi)成為匹伐他汀內(nèi)脂后，可以在體內(nèi)反復(fù)進(jìn)行腸肝循環(huán)，因此能夠在更小的劑量發(fā)揮更強(qiáng)的作用[18]。

匹伐他汀不經(jīng)由CYP3A4代謝，因此更適合聯(lián)合用藥。有研究表明，匹伐他汀不影響氯吡格雷抗血小板的作用。PORTO研究納入了155例冠心病PCI術(shù)后使用氯吡格雷>10天的患者，比較匹伐他汀與阿托伐他汀對(duì)于血小板的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用無影響，因此更適合心內(nèi)科住院患者[19]。

圖4：PORTO研究研究結(jié)果

在心血管疾病形勢(shì)嚴(yán)峻的今天，他汀類藥物一直是治療的一線藥物。各類臨床研究為我們?cè)谒☆愃幬锏倪x擇上提供了循證證據(jù)。匹伐他汀獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)使其安全性更佳，并能在相對(duì)小的劑量下發(fā)揮更強(qiáng)的療效。

合理選擇他汀類藥物能夠穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊，為患者帶來顯著的臨床獲益，助力全國乃至世界的心血管疾病防治工作。與普通片劑相比，京可新（匹伐他汀鈣分散片）具有分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少、服用方便等特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)更為顯著，將為長(zhǎng)期強(qiáng)化他汀治療的患者帶來更多獲益。

專家簡(jiǎn)介

傅國勝 教授

留德醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。擔(dān)任浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科主任；浙江大學(xué)心血管研究所副所長(zhǎng)浙江大學(xué)“求是”特聘醫(yī)師；FACC、FESC、FSCAI、FAPCIS中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)委員會(huì)；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員；冠心病介入專業(yè)委員會(huì)副主任委員；浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)候任主任委員等。主持及參與多項(xiàng)國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目、863項(xiàng)目等科研項(xiàng)目；主持研發(fā)國內(nèi)第一代生物可降解藥物支架（NeovasTM），目前作為該支架的FIM和第一個(gè)RCT研究、注冊(cè)單組研究的CO-PI，已經(jīng)取得可喜結(jié)果，有望獲得SFDA批準(zhǔn)上市。發(fā)表SCI論文44篇，主/副主編學(xué)術(shù)專著5部。

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