最近幾年，PD-1抑制劑一路高歌猛進，變革了腫瘤治療的格局。但是免疫治療藥物高昂的價格使得患者往往更傾向于將免疫治療放在多線化療產(chǎn)生耐藥后線使用。這種最后一搏的免疫使用方法正確嗎？

2016年3月4日，一名57歲男性患者因咳嗽并咳出少量白色痰入院就診。經(jīng)左肺上葉病理組織活檢，診斷為腺癌。CT檢查顯示患者全身多處轉(zhuǎn)移，包括縱隔淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)，以及右側(cè)肺內(nèi)淋巴結(jié)，基因檢測顯示EGFR/ALK均為野生型。由于沒有合適的靶點，患者接受了6個周期的培美曲塞+順鉑的治療，接著進行胸部放療。放療結(jié)束后，發(fā)現(xiàn)左肺原發(fā)腫瘤明顯縮小，同時轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)略有增大。2017年2月6日CT復查顯示腫瘤迅速進展。

吉西他濱+奈達鉑患者不耐受，

換回培美曲塞+順鉑，病情進展

接著患者接受吉西他濱聯(lián)合奈達鉑的化療，由于患者病情發(fā)展成中度肺炎，不得不停止二線化療，并開始全身抗生素的對癥治療，治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，精力充沛。然而3月29日的CT復查結(jié)果顯示，腫瘤進一步惡化?？紤]到患者不能耐受吉西他濱+奈達鉑的化療，主治醫(yī)生將化療方案換回培美曲塞+順鉑繼續(xù)治療。然而到了5月11日復查，腫瘤沒有任何萎縮的跡象，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶進一步增大。

此后，患者開始進行pembrolizumab（K藥）免疫治療，每3周靜脈注射2mg/kg，持續(xù)6周。在住院期間，患者的一般情況良好，每次輸注后2天才出現(xiàn)疲勞感。免疫治療并沒有產(chǎn)生抗腫瘤反應?；颊唠S后接受了2個周期的培美曲塞+順鉑初始化療方案的治療，令人驚喜的是，縱隔和肺門的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，左肺的原發(fā)腫瘤并沒有進一步進展。

這樣的進展令人振奮，也不免讓人感到疑惑，為何免疫治療可以讓化療耐藥患者對既往的化療藥物復敏呢？醫(yī)生認為是免疫治療的添加極大地改變了腫瘤微環(huán)境，為后面的化療療效的增強做了鋪墊。

這一案例對我們臨床實際治療來說，有很大的提示意義:

1.治療過程中不要一直采用化療一條線路，特別是在化療反復耐藥療效不佳的情況下，添加別的治療可以改變免疫微環(huán)境，也許可以扭轉(zhuǎn)局面。

2.免疫治療也不必非要放在后線使用，前線使用對于整體腫瘤環(huán)境有很大影響作用，一定程度上能提高后續(xù)化療的療效。

2018年1月，世界肺癌聯(lián)盟官方學術雜志JTO發(fā)表了一項類似的回顧性臨床研究數(shù)據(jù)。納入了73名在接受PD-1抑制劑治療失效后，又接受了化療的晚期非小細胞肺癌患者，其中10名患者PD-1抗體是作為一線治療，其他63名患者在接受PD-1抗體治療前還接受了其他治療（多數(shù)是化療）。

63名在接受PD-1抗體治療之前就接受過化療的病友，在PD-1抗體治療之前的化療有效率為34.9%（大致與歷史數(shù)據(jù)持平）。而73位病友均在PD-1抗體治療失效后，接受過化療，在PD-1抗體治療之后接受的化療，有效率為53.4%。PD-1抑制劑治療后，再接受化療的有效率反而提高了！

所以盡早開始免疫藥物的前線使用，對患者而言在與死神賽跑的過程中，能夠搶占先機。當然這其中有很多的理論數(shù)據(jù)支持。

免疫治療早用的理論依據(jù)

第一，免疫藥物起效原理支持早用。

不管是短期殺滅癌細胞，還是長期控制腫瘤復發(fā)，免疫藥物起效的必要條件，都是健康的免疫系統(tǒng)。換句話說，就是越早越健康。很多抗癌治療手段，尤其是大劑量化療，對免疫系統(tǒng)是有抑制作用的，很多患者的免疫細胞到治療后期狀態(tài)已經(jīng)很差，難以再被免疫藥物激活，效果自然不好。

第二，大數(shù)據(jù)顯示先用免疫療法的患者總生存期可能更長。

2017年，JAMA ONC曾經(jīng)發(fā)過一篇經(jīng)典文章，通過對非小細胞肺癌的25個臨床試驗，對2萬多名患者進行大數(shù)據(jù)分析，我們看看免疫治療患者的生存曲線情況如何。

免疫治療的試驗組（先用免疫藥，失敗后再用其它藥），總存活期顯著高于對照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者整體死亡風險降低了30%以上。

這證明了早用免疫藥存活期會更好。

第三，患者身體狀態(tài)越好，免疫治療效果越好。

2016年，在世界肺癌大會上公布的O藥臨床試驗（CheckMate153）結(jié)果顯示，PS 0或PS 1的患者，從免疫療法獲益比PS 2的患者好得多。

一般而言，越往后期患者身體狀態(tài)越差，尤其是使用了化療等藥物的情況下。3線治療的患者，通常狀態(tài)比1線或2線治療差不少。這些數(shù)據(jù)也都支持早用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。

總結(jié)

追溯到細胞學研究，研究者發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑通過激活患者的免疫系統(tǒng)，增加患者對化療的敏感性。同時，PD-1/PD-L1抑制劑的半衰期較長，約為12-27天，如果經(jīng)免疫治療的患者進展后至化療的時間間隔較短，化療可以幫助腫瘤特異T淋巴細胞進入腫瘤微環(huán)境，增強殺傷功能。因此無論是理論、細胞學研究還是臨床試驗數(shù)據(jù)，都支持更早地使用免疫藥物。