阿司匹林一級預防一直飽受爭議。2000 年以前的早期研究,結果比較一致,都認為阿司匹林獲益大于風險。因此,各大指南由此推薦阿司匹林用于心血管風險增加的人群,以期平衡獲益 - 風險比。 然而,2000 年之后的研究表明,阿司匹林獲益不大或無法獲益。特別是 2018 年發(fā)表的三項大型研究,提示阿司匹林一級預防不但沒有明顯收益,反而可能增加風險。 阿司匹林是否就此退出心血管疾病的一級預防,讓我們回顧研究,重新審視這一話題。 2000 年以前的早期研究 一、非選擇性人群 1988 年的英國男性醫(yī)生研究(BMD)是首個阿司匹林一級預防研究,納入 5139 例 80 歲以下無心血管病病史男性醫(yī)生,每天服用 300mg/500mg 阿司匹林或無阿司匹林,跟蹤 6 年。 結果表明,阿司匹林組的中風、心肌梗死或其他心血管疾病發(fā)生率與對照組類似,沒有顯著差異。 1989 年的美國醫(yī)生健康研究(PHS)是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗,納入 22071 名 40~84 歲健康男性醫(yī)生,隔天服用 325mg 阿司匹林或安慰劑,平均跟蹤 5 年。 結果表明,與安慰劑組對比,阿司匹林組的非致死性和致死性心肌梗死發(fā)生率低 44%,而出血率顯著高于安慰劑組。但是,阿司匹林組的心絞痛、中風、心血管疾病致死率及全因死亡率,都和安慰劑組差不多,沒有統(tǒng)計學差異。
隨后的研究開始使用低劑量阿司匹林,同時關注心血管高危人群,比如高血壓和糖尿病患者。 一級預防方案(PPP)是一項隨機安慰劑對照試驗,納入 4495 名存在 ≥1 個心血管風險的受試者,包含男性和女性,年齡 ≥50 歲,受試者每天服用 100mg 阿司匹林或無阿司匹林。 隨訪 4 年后發(fā)現(xiàn),和無阿司匹林組相比,阿司匹林組心血管疾病致死率低 44%、心血管事件發(fā)生率低 23%,但全因死亡率沒有顯著區(qū)別,而阿司匹林組的嚴重出血率,則顯著高于無阿司匹林組。 預防栓塞試驗(TPT)的研究對象是 45~69 歲、具有心肌梗死高風險的男性,共納入 5085 人。平均隨訪 6.8 年后發(fā)現(xiàn),每天服用 75mg 阿司匹林聯(lián)合華法林組的非致命性心肌梗死發(fā)生率低 32%。 高血壓最佳治療(HOT)的研究對象是 50~80 歲的高血壓患者,共納入 18790 人。平均隨訪 3.8 年后發(fā)現(xiàn),與對照組相比,每天服用 75mg 阿司匹林組的主要心血管事件發(fā)生率低 15%,因心肌梗死住院率低 36%,而阿司匹林組的非致命性出血率,則顯著高于對照組。 三、性別相關 在女性健康研究(WHS)中,39876 名 45 歲及以上健康女性隨機分為隔天服用 100mg 阿司匹林組或安慰劑組,并隨訪 10.1 年。 結果表明,與安慰劑組相比,阿司匹林組致命性和非致命性中風率低 17%,而心肌梗死發(fā)生率或心血管疾病致死率無顯著差異,同時,阿司匹林組的胃腸道出血率,則顯著高于安慰劑組。 盡管早期研究亞組分析和 Meta 分析提示阿司匹林一級預防存在性別差異, 2009 年抗血栓栓塞試驗協(xié)作 Meta 分析結果表明,這一差異在矯正了其他因素后消失。 2000~2017 年的研究 在這一時期,心血管疾病的防治取得巨大進步,包括吸煙率顯著下降、他汀類藥物的廣泛使用、人群血壓控制率顯著增加。同時,心肌梗死統(tǒng)一定義的提出和心肌損傷標記物的使用,大大提高了診斷終點事件的一致性,如心肌梗死。 一、糖尿病患者 糖尿病和動脈疾病進展預防研究(POPADAD)的研究對象是 40 歲以上糖尿病患者,踝臂指數(shù) ≤ 0.99,但無癥狀性心血管疾病。 試驗納入 1276 名受試者,每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑,隨訪 6.7 年。結果表明,阿司匹林組的主要終點事件,包括心血管疾病致死率、非致命性心肌梗死、中風或因嚴重肢端缺血而截肢率,都和安慰劑組差不多,沒有顯著差異。 日本糖尿病動脈粥樣硬化阿司匹林一級預防研究(JPAD)納入 2539 例 30~85 歲 2 型糖尿病患者,平均隨訪 4.4 年。JPAD 試驗顯示,每天服用 81mg 或 100mg 阿司匹林無法顯著降低復合動脈粥樣硬化事件。 二、其他心血管疾病的患者 阿司匹林在無癥狀性動脈粥樣硬化研究(AAA)是一項隨機、安慰劑對照試驗,納入 3350 例 50~75 歲、踝臂指數(shù)下降而無心血管疾病的受試者。在該試驗中,受試者每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑,平均隨訪 8.2 年。 結果表明,阿司匹林組的主要終點事件,包括致命性或非致命性冠脈事件、中風、血運重建,以及全因死亡率,都和安慰劑組差不多,沒有統(tǒng)計差異。 日本一級預防方案(JPPP)納入 14464 名 60~85 歲、存在多種心血管危險因素的受試者,隨機分為每天服用 100mg 阿司匹林或無阿司匹林。平均隨訪 5 年。 結果表明,與無阿司匹林組相比,阿司匹林組的非致命性心肌梗死率顯著下降。但復合心血管事件,如心血管疾病致死率、非致命性卒中和非致命性心肌梗死,都和無阿司匹林組沒有顯著區(qū)別,而阿司匹林組的顱外出血率,則顯著高于無阿司匹林組。 2018 年的研究 首先是 Lancet 在 9 月發(fā)表的阿司匹林降低首次血管事件風險研究(ARRIVE)。 接下來是 NEJM 在 10 月發(fā)表的糖尿病患者心血管事件研究(ASCEND),納入 15480 名 40 歲及以上糖尿病患者,每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑,平均隨訪 7.4 年。受試者中 63% 為男性,平均年齡為 63 歲,85% 超重,多數(shù)人正在服用他汀類藥物和降壓藥物。 結果表明,阿司匹林組的非致死性血管事件比安慰劑組低 12%,但是,主要出血風險也增加了 29%。 最后是 NEJM 在 10 月發(fā)表的阿司匹林降低老年不良事件研究(ASPREE)。ASPREE 納入 19114 例健康老年人,中位數(shù)年齡為 74 歲,每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑。 隨訪 4.7 年后發(fā)現(xiàn),阿司匹林不能降低心血管事件,相反,服用阿司匹林組的出血率及死亡率顯著增加。 以上三個研究表明,阿司匹林作為心血管一級預防,不但沒有明顯獲益,反而可能增加風險。然而,上述三個研究的部分局限性可能導致了其陰性結果。
如何理解早期和當前研究的反差 主要假設之一認為,伴隨著心血管危險因素,如吸煙、高血壓和高血脂得以控制,阿司匹林的一級預防作用被大大削弱。對比發(fā)現(xiàn),2000 年以后的研究人群特征不同于早期研究,且心血管風險偏低。 因而,在那些近期的研究中,由于他汀類藥物的廣泛使用和多種心血管危險因素的有效控制,可能限制了阿司匹林一級預防的獲益。 第二個假設認為,心肌梗死統(tǒng)一定義的提出和更為敏感的心肌損傷標志物的應用,導致了近期研究中阿司匹林「獲益」例數(shù)的減少。這一點在非致死性心肌梗死尤為明顯。 在這一假設中,阿司匹林可減少心肌梗死面積,將所謂的癥狀性心肌梗死轉變?yōu)闊o癥狀性心肌梗死。 由于早期研究缺乏心肌梗死統(tǒng)一定義,也缺少心肌損傷標志物,根據(jù)「老」的標準將阿司匹林的作用判斷為獲益。 而在近期研究中,由于使用心肌梗死統(tǒng)一定義,同時采用更為敏感的心肌標志物,導致即使是很小的心肌梗死也可以被檢測出來,因而根據(jù)「新」的標準得出無法獲益的結論。 現(xiàn)行指南 相對 2007 年的指南,2016 年的 ESC 指南進一步下調了對阿司匹林的推薦力度,不推薦阿司匹林用于無明顯心臟疾病的人群。 相反,美國最權威的學術機構—美國預防服務工作組(USPSTF)在 2016 年的指南中,仍然推薦在 10 年心血管事件風險 ≥10% 且出血風險低的 50~59 歲人群使用阿司匹林(等級:B);對于 60~69 歲人群,推薦個體化決策。 同時,2019 年 AHA/ACC 指南對 2015 年 AHA/ADA 指南中阿司匹林在一級預防中的推薦力度進行了下調,但仍然認為阿司匹林可用于一級預防。 結束語 現(xiàn)有研究表明,阿司匹林無法在一級預防中減少致命性心血管事件,同時增加出血風險。然而,由于醫(yī)療水平的提高,致命性心血管事件已明顯下降。同時,現(xiàn)有證據(jù)提示阿司匹林可減少非致命性心肌梗死事件,有助于減少遠期不良事件,如心衰或死亡。 應用最新的技術,如冠狀動脈鈣化積分合并危險分層,有助于發(fā)現(xiàn)真正的心血管高危人群,在進一步評估危險-收益比后,可能從阿司匹林一級預防中獲益。 通過減少出血風險,也有助于增加阿司匹林的凈獲益。如使用阿司匹林腸溶制劑、質子泵抑制劑、治療幽門螺桿菌感染,減少非甾體類抗炎藥使用及戒酒,根據(jù)體重調整阿司匹林用量,使用出血風險評分等。 總體而言,在醫(yī)療水平不斷提高和心血管疾病的防治水平不斷進步的今天,需要進行綜合動態(tài)評估,個體化決定是否使用阿司匹林用于心血管疾病的一級預防。 |
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