許婷a,馮艾薇a 翻譯;王晰程a,b 審校 a 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科;b 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)翻譯小組 摘要:研究發(fā)現(xiàn)免疫治療有著不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物治療和靶向治療的腫瘤應(yīng)答和進(jìn)展模式。免疫治療的重大突破在于對(duì)一部分晚期腫瘤患者即使在停止免疫治療后仍能夠維持持續(xù)的療效。文獻(xiàn)對(duì)持久應(yīng)答還沒有標(biāo)準(zhǔn)化定義,產(chǎn)生持久應(yīng)答需要達(dá)到的治療時(shí)間也尚不清楚。但是,免疫治療對(duì)大部分患者是無效的。早期研究在進(jìn)展期黑色素瘤的患者中發(fā)現(xiàn)存在假性進(jìn)展,也就是在腫瘤增大之后出現(xiàn)病灶的縮小,這一發(fā)現(xiàn)支持我們?cè)谝徊糠只颊呒词钩霈F(xiàn)了疾病進(jìn)展也可以繼續(xù)應(yīng)用免疫治療。總體來說,假性進(jìn)展出現(xiàn)的比例不超過10%,這意味著免疫治療對(duì)大部分出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者是無效的。進(jìn)展后繼續(xù)免疫治療需要謹(jǐn)慎的選擇一部分有臨床獲益且沒有明顯免疫治療治療相關(guān)毒副作用的患者。相反地,一些研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了4%~29%的患者出現(xiàn)了超進(jìn)展的現(xiàn)象。這一現(xiàn)象還需要在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。超進(jìn)展的患者需要及時(shí)終止免疫治療并積極調(diào)整為其他可能有效的治療方案。最后,還有部分患者出現(xiàn)分離的應(yīng)答反應(yīng),即部分病灶縮小,部分病灶增大。對(duì)于增大的病灶可以考慮手術(shù)或者放療等局部治療。為了更好地捕捉免疫治療帶來的獲益,(研究人員)提出了一些新的免疫治療專屬的評(píng)效標(biāo)準(zhǔn),但是這些標(biāo)準(zhǔn)適合評(píng)估假進(jìn)展,但是對(duì)其他應(yīng)答模式,例如超進(jìn)展、分離式應(yīng)答等的評(píng)價(jià)則存在缺陷。(因此)經(jīng)典的RECIST標(biāo)準(zhǔn)仍是臨床上評(píng)價(jià)免疫治療應(yīng)答反應(yīng)的合理有效工具。 關(guān)鍵詞:免疫治療,假性進(jìn)展,進(jìn)展后治療,持久應(yīng)答,超進(jìn)展,應(yīng)答評(píng)估 包括抗CTLA-4、PD-1、PD-L1單抗在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是腫瘤學(xué)的重大突破,在多種晚期腫瘤的治療中改善了患者的總生存期。由于腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)抑制性免疫檢查點(diǎn)如CTLA-4或PD-1誘導(dǎo)免疫耐受,逃避腫瘤特異性T細(xì)胞的殺傷作用并導(dǎo)致疾病進(jìn)展,于是研究人員希望通過抗CTLA-4或PD-1/PD-L1單抗特異性阻斷這些免疫檢查點(diǎn)從而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。免疫治療特殊的作用機(jī)制導(dǎo)致其具有不同于化療和靶向治療的腫瘤應(yīng)答模式。在治療停止后免疫治療還可保持持久應(yīng)答,挑戰(zhàn)了既往對(duì)于晚期腫瘤持續(xù)治療直至腫瘤進(jìn)展的理念。 第二種非典型的應(yīng)答模式是假性進(jìn)展,在晚期黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)部分患者在疾病進(jìn)展后出客觀應(yīng)答。最近,文獻(xiàn)也提出了超進(jìn)展的概念,也就是說免疫治療可能對(duì)于部分患者來說是弊大于利的,這對(duì)臨床實(shí)踐來說具有重要意義。最后,部分患者還可能出現(xiàn)分離式應(yīng)答,部分病灶縮小的同時(shí)其他病灶繼續(xù)增大。對(duì)于增大的病灶的如何選擇局部治療是下一步需要解決的問題。 在本篇文章中,我們將會(huì)回顧免疫治療中這些新型的應(yīng)答模式以及他們的臨床意義。同時(shí)也會(huì)概述目前已有的不同免疫治療相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以及它們?cè)谂R床決策中的應(yīng)用價(jià)值。 由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過恢復(fù)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的免疫功能、刺激腫瘤特異性免疫反應(yīng)發(fā)揮作用,因此,即使在停藥后免疫治療應(yīng)該是持續(xù)的應(yīng)答反應(yīng)。但是研究也發(fā)現(xiàn)在延遲復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者腫瘤活檢組織中出現(xiàn)了耐藥突變。即使免疫持續(xù)治療但是由于這些耐藥突變引起腫瘤細(xì)胞抗原譜的改變、干擾素信號(hào)通路以及抗原呈遞功能的缺陷最終導(dǎo)致了不能持續(xù)應(yīng)答。此外,在腫瘤抗原持續(xù)存在、T細(xì)胞嚴(yán)重耗竭情況下,單獨(dú)阻斷PD-1信號(hào)通路不足以持續(xù)活化耗竭的T細(xì)胞,還需要獲得一個(gè)特定的表觀遺傳學(xué)模式,以形成最低限度的免疫記憶。 持久應(yīng)答暫時(shí)還沒有標(biāo)準(zhǔn)的定義(圖1)。在晚期黑色素瘤中,最先報(bào)道了長(zhǎng)期生存結(jié)果的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是伊匹木單抗,經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪后發(fā)現(xiàn)治療3年后總生存期曲線達(dá)到了平臺(tái)期,生存率為21%。在KEYNOTE-006研究中伊匹木單抗的4年生存率為36%,文獻(xiàn)報(bào)道的納武利尤單抗治療的5年生存率為34%,帕博利珠單抗的4年生存率為44%。納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率在16%左右,其治療晚期腎細(xì)胞癌患者的3年生存率為44%。 ▲ 圖1. 免疫治療應(yīng)答和進(jìn)展模式。SD,疾病穩(wěn)定;PR,部分緩解;CR,完全緩解。 近期匯總了多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑III期對(duì)照臨床試驗(yàn)的meta分析評(píng)估了不同種類藥物的持久應(yīng)答率。作者將持久應(yīng)答定義為PFS超過同一研究中總體患者PFS的3倍以上。這一方法克服了患者人群偏倚,尤其是瘤種以及治療線數(shù)的差異。但是,這一標(biāo)準(zhǔn)是否與總生存期相關(guān)還需要進(jìn)一步證實(shí)。接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者出現(xiàn)持久應(yīng)答的比例是接受化療或靶向?qū)φ罩委熁颊叩?.3倍(25% vs 11%)。多因素分析還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者一線治療中出現(xiàn)持久應(yīng)答的比例更高。本研究也強(qiáng)調(diào)了持久應(yīng)答不僅僅存在于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中。 有少數(shù)研究嘗試探索持久應(yīng)答的生物標(biāo)志物。對(duì)于接受納武利尤單抗的非小細(xì)胞肺癌患者中,持久應(yīng)答(自治療開始存活超過5年)更多地發(fā)生在現(xiàn)時(shí)吸煙者和曾吸煙者(88% vs 6%無吸煙史患者)、腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)大于1%(70% vs 30% PD-L1表達(dá)小于1%患者)、以及根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)效至少為部分緩解的患者中(75% vs 12%評(píng)效進(jìn)展患者)。不過,腫瘤PD-L1陰性的患者也有部分出現(xiàn)持久應(yīng)答,因此PD-L1的表達(dá)似乎并不是持久應(yīng)答可靠的生物標(biāo)志物。一項(xiàng)黑色素瘤單藥抗PD-1治療或聯(lián)合伊匹木單抗治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn),治療1年后18F-FDG PET-CT表現(xiàn)為代謝完全緩解往往預(yù)示著持久應(yīng)答。78名代謝完全緩解的患者中有75名(96%)在停止治療14.5個(gè)月后仍然持續(xù)應(yīng)答。 持久應(yīng)答的存在向我們提出了治療持續(xù)時(shí)間的問題。伊匹木單抗的給藥方案是每周給藥一次共用4次。而臨床研究中抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的給藥時(shí)間從1年到直至疾病進(jìn)展不等。在部分臨床研究中,治療1~2年以上未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者在停藥進(jìn)展后可以再次應(yīng)用原免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。 少量研究報(bào)道了停止治療且疾病進(jìn)展后再次給予相同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效(表1)??傮w來說,只有不到25%的患者治療有效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)將免疫治療超過1年未出現(xiàn)疾病進(jìn)展非小細(xì)胞肺癌患者分為繼續(xù)治療組和終止治療組。兩組患者PFS及OS的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.43(95% CI:0.25~0.76)、0.63(95% CI:0.33~1.20),也就意味著治療1年后停藥對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者來說為時(shí)過早。 因合并嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件(immune related adverse events,iAE)而終止免疫治療的患者再次應(yīng)用免疫治療時(shí)如何避免免疫相關(guān)毒性的問題尚未得到解決。在一項(xiàng)回顧性研究中,因嚴(yán)重的伊匹木單抗相關(guān)不良反應(yīng)而接受免疫抑制劑治療的患者在后續(xù)抗PD-1治療中iAE的復(fù)發(fā)率僅有3%。另一項(xiàng)研究總結(jié)了存在PD-1/PD-L1相關(guān)免疫不良反應(yīng)并再次應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌患者。38名合并嚴(yán)重iAE的患者中有48%的患者再次治療后并未發(fā)生iAE,26%的患者出現(xiàn)與既往相同的不良事件,26%的患者出現(xiàn)了新的不良事件。另一項(xiàng)研究對(duì)比了因iAE而終止納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者和并未因免疫毒性停止治療的患者的療效,發(fā)現(xiàn)兩組患者之間的療效是類似的。臨床研究的前瞻性數(shù)據(jù)上不能明確回答這一問題。能否重新開始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療需要綜合考量iAE的嚴(yán)重程度、患者的PS評(píng)分、替代治療的可行性以及免疫檢查點(diǎn)抑制治療的有效率,但是對(duì)于既往發(fā)生致命性iAE的患者禁止再次進(jìn)行免疫治療。 在免疫治療出現(xiàn)之前,轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤終止治療后的持久應(yīng)答似乎是一個(gè)可望而不可即的目標(biāo)。關(guān)于最佳的治療持續(xù)時(shí)間、治療的目標(biāo)(完全緩解或部分緩解)以及維持相應(yīng)的療效多久后方可停止治療現(xiàn)在并沒有定論。在缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下,停止免疫治療的時(shí)機(jī)需要醫(yī)生與患者共同決策。一旦停止治療后疾病進(jìn)展,患者是否應(yīng)該重新嘗試原有的免疫治療藥物還有待進(jìn)一步討論(表2)。(當(dāng)然)這些問題最終都需要通過臨床研究來回答。 細(xì)胞毒藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞縮小腫瘤延長(zhǎng)患者生存。因此根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn),疾病進(jìn)展被定義為病灶體積的增大或出現(xiàn)新病灶。一些靶向治療并不能夠縮小腫瘤體積但仍能夠改善預(yù)后。尤其是抗血管靶向藥能夠引起腫瘤壞死而并不改變腫瘤的體積,例如治療肝細(xì)胞癌的索拉菲尼。 接受伊匹木單抗治療的晚期黑色素瘤患者在起初疾病進(jìn)展后出現(xiàn)客觀有效應(yīng)答,這是我們最早觀察到的(抗腫瘤免疫)治療應(yīng)答新模式(圖1)。對(duì)于這一非典型應(yīng)答模式的生物學(xué)解釋包括:在免疫治療發(fā)揮有效的抗腫瘤作用之前腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng),以及瘤床中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的增加引起腫瘤體積的增大。經(jīng)過伊匹木單抗治療的黑色素瘤患者腫瘤活檢組織觀察到急性炎癥反應(yīng),為后一種假設(shè)提供了支持依據(jù)。基于晚期黑色素瘤中的發(fā)現(xiàn),在免疫治療中出現(xiàn)RECIST定義的疾病進(jìn)展后繼續(xù)免疫治療的做法迅速被其他瘤種借鑒,以保證治療有效的患者能夠繼續(xù)獲得免疫治療。 ▼ 表3 II/III期臨床試驗(yàn)中接受PD-1/PD-L1抑制劑患者的假進(jìn)展率 假性進(jìn)展是一種跨瘤種的現(xiàn)象(表3)。在計(jì)算假性進(jìn)展的發(fā)生率時(shí),需要將所有接受免疫治療而非進(jìn)展后繼續(xù)治療的患者數(shù)量用作分母。無論哪種腫瘤,假性進(jìn)展的發(fā)生率都不超過10%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于初次評(píng)效時(shí)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者比例,意味著假性進(jìn)展實(shí)際上是相對(duì)少見的現(xiàn)象。也就是說,初次影像學(xué)評(píng)效進(jìn)展的患者大多數(shù)都確實(shí)發(fā)生了疾病進(jìn)展。 免疫治療中還需要鑒別新發(fā)/進(jìn)展病灶與免疫介導(dǎo)的肉瘤樣反應(yīng)。在少數(shù)報(bào)道中,對(duì)一些肺或其他臟器的增大結(jié)節(jié)進(jìn)行活檢后發(fā)現(xiàn)(這些病灶)為肉芽腫性病變并不存在惡性腫瘤細(xì)胞成分,這一現(xiàn)象在免疫治療1到2次后即可出現(xiàn)。 目前還沒有發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。循環(huán)腫瘤DNA也許能幫助我們鑒別假性進(jìn)展與真進(jìn)展。在一項(xiàng)研究中,125名接受抗PD-1聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗治療的黑色素瘤患者中,9名假性進(jìn)展患者ctDNA水平治療后降低到不可測(cè)范圍或治療后ctDNA水平降至基線1/10以下。ctDNA預(yù)測(cè)假進(jìn)展的敏感性和特異性分別高達(dá)90%和100%。對(duì)ctDNA的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)能夠幫助我們區(qū)分假性和真性進(jìn)展,但是其作用價(jià)值還需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。 鑒于假性進(jìn)展是非常少見的,因此進(jìn)展后繼續(xù)免疫治療還存在爭(zhēng)議,需要謹(jǐn)慎對(duì)待并僅適用的特定的患者群體:(i)無嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(ii)治療后腫瘤相關(guān)癥狀改善(或者快速進(jìn)展的患者癥狀維持穩(wěn)定)(表2)。 對(duì)進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),一部分腫瘤在開始免疫治療似乎增長(zhǎng)速度加快了,于是超進(jìn)展的概念被提出(圖1)。免疫治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的兩組患者的生存曲線在3個(gè)月時(shí)發(fā)生交叉,也就是說在一部分患者中免疫治療的效果不如標(biāo)準(zhǔn)治療。 ▲ 圖2 文獻(xiàn)中定義超進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。Σpre,開始最后一次治療前基線影像學(xué)上靶病灶最大直徑的總和;Σpost,免疫治療后影像學(xué)上靶病灶最大直徑的總和;Vpre,開始最后一次治療前基線影像學(xué)上靶病灶體積的總和;Vpost,免疫治療后影像學(xué)上靶病灶體積總和;Tpre,最后一次治療前基線影像的時(shí)間;Tpost,免疫治療后復(fù)查影像的時(shí)間;TTF,治療失敗時(shí)間。 為了解決超進(jìn)展的問題,一些團(tuán)隊(duì)將治療前后腫瘤的生長(zhǎng)曲線進(jìn)行對(duì)比(圖2)。幾項(xiàng)報(bào)道了超進(jìn)展的臨床研究應(yīng)用不同的方法來評(píng)價(jià)腫瘤的生長(zhǎng)(表4)。一些研究根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算隨著時(shí)間推移,腫瘤最大直徑總和的變化,而其他研究則對(duì)腫瘤體積的變化進(jìn)行評(píng)估。超進(jìn)展的定義為在時(shí)間單位內(nèi)腫瘤大小或體積增長(zhǎng)的范圍在1.2~2之間。在一些研究中,疾病進(jìn)展時(shí)間<2個(gè)月也被認(rèn)為是超進(jìn)展。加藤等將腫瘤增長(zhǎng)速度>2倍作為超進(jìn)展診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分。一些研究是在I期患者群體中進(jìn)行的,而其他則是在特定腫瘤中進(jìn)行的。超進(jìn)展的發(fā)生率在4%~29%之間不等。 ▼ 表4 接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的超進(jìn)展率 在一些研究中,超進(jìn)展與較差的生存相關(guān)。雖然在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)高齡預(yù)示著超進(jìn)展,但這在其他研究中沒有得到證實(shí)。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),超進(jìn)展在轉(zhuǎn)移部位較多的患者中發(fā)生更頻繁,而在另一項(xiàng)研究[中則沒有得到此結(jié)論。腫瘤負(fù)荷與超進(jìn)展無關(guān)。在頭頸部鱗癌(HNSCC)患者中,放射野局部復(fù)發(fā)的患者更容易出現(xiàn)超進(jìn)展。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),MDM2/MDM4擴(kuò)增和EGFR改變可能是超進(jìn)展的潛在預(yù)測(cè)因子。這一結(jié)果在一個(gè)獨(dú)立的研究中得到了證實(shí)。 幾乎還沒有數(shù)據(jù)描述這種現(xiàn)象背后的生物學(xué)原理。有可能是先天免疫的潛在作用所致??筆D1抗體可通過ICI的片段結(jié)晶域與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞相互作用,對(duì)具有免疫抑制作用的M2樣巨噬細(xì)胞進(jìn)行重新編程,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。 最近,在接受免疫治療的多種實(shí)體腫瘤患者和對(duì)照組患者中,應(yīng)用二代測(cè)序檢測(cè)血漿/血清中的cfDNA評(píng)估染色體不穩(wěn)定性。目的是評(píng)估第一個(gè)治療周期中基因組拷貝數(shù)不穩(wěn)定性(copy number instability,CNI)評(píng)分的變化,并評(píng)估免疫治療對(duì)腫瘤反應(yīng)的潛在早期預(yù)測(cè)。作者能夠基于血漿cfDNA中的染色體不穩(wěn)定性定量準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)進(jìn)展,在CNI評(píng)分沒有顯著下降的患者中,進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)超過90%。有趣的是,在6名出現(xiàn)超進(jìn)展的患者中,有5名患者的進(jìn)展是早期通過CNI評(píng)分預(yù)測(cè)的。需要更大規(guī)模的前瞻性研究來驗(yàn)證使用cfDNA進(jìn)行腫瘤系統(tǒng)治療藥效學(xué)監(jiān)測(cè)的效果。 超進(jìn)展的概念是有爭(zhēng)議的,因?yàn)樯厦嫣岬降拇蠖鄶?shù)研究沒有對(duì)照組。目前仍無法確定腫瘤生長(zhǎng)加速是由免疫治療引起的,還是相似的快速增長(zhǎng)僅反映了腫瘤的自然病程。然而,在NSCLC中將接受化療的患者的腫瘤生長(zhǎng)速度(tumor growth rate,TGR)與接受免疫治療患者進(jìn)行比較,可以發(fā)現(xiàn)超進(jìn)展在免疫治療中比化療更常見(13.8% vs 5.1%)。然而,這一分析并不能確定惡性腫瘤的進(jìn)展是由腫瘤的內(nèi)在生物學(xué)因素驅(qū)動(dòng)的還是藥物治療引起的。有機(jī)會(huì)比較接受ICI治療和與之匹配的未接受任何治療的患者群體中TGR的變化,將為超進(jìn)展提供最令人信服的證據(jù),但尚缺乏此類數(shù)據(jù)。對(duì)隨機(jī)試驗(yàn)的回顧將提供更大的數(shù)據(jù)集,通過對(duì)接受ICI治療后進(jìn)展的患者和對(duì)照組中進(jìn)展的患者腫瘤生長(zhǎng)速率進(jìn)行定量分析來驗(yàn)證是否為超進(jìn)展現(xiàn)象,盡管在基線評(píng)估之前,影像學(xué)資料的可獲得性可能會(huì)限制對(duì)免疫治療前TGR的評(píng)估。要使分析成為可能,與制藥企業(yè)合作分析III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)將是至關(guān)重要的。 在任何情況下,我們強(qiáng)烈建議在出現(xiàn)超進(jìn)展時(shí)應(yīng)中斷免疫治療,特別是與臨床病情惡化相關(guān)的情況下(表2)。臨床應(yīng)重新評(píng)估患者,并迅速進(jìn)行影像學(xué)檢查,以準(zhǔn)確選擇最佳治療策略。這樣才可能在患者一般狀態(tài)較好時(shí)采取其他治療方案。幾項(xiàng)對(duì)NSCLC和HNSCC患者的回顧性研究表明,與歷史對(duì)照組相比,采取挽救性化療的患者有效率更高。這些初步數(shù)據(jù)表明,在免疫治療出現(xiàn)進(jìn)展的情況下,化療作為一種挽救性的治療方案,不應(yīng)該被低估,它仍是一個(gè)重要的治療選擇。 從臨床角度來看,我們不必刻意明確出現(xiàn)的快速進(jìn)展是否為超進(jìn)展。然而,我們認(rèn)為超進(jìn)展的概念是值得評(píng)估的,特別是最終證明免疫治療會(huì)對(duì)一些腫瘤患者造成傷害。 分離反應(yīng)表現(xiàn)為腫瘤一些病灶進(jìn)展而另一些縮小。這種反應(yīng)模式類似于化療和靶向治療的混合反應(yīng)(圖3)。據(jù)我們所知,只有一項(xiàng)研究介紹了在接受抗PD-1 / PD-L1藥物治療的NSCLC中有7.5%出現(xiàn)分離反應(yīng)。這種非典型的反應(yīng)模式比真正進(jìn)展的預(yù)后好。目前尚未發(fā)現(xiàn)分離反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。 ▲ 圖3免疫治療分離反應(yīng)說明。 Liniker等報(bào)道了15例晚期黑色素瘤患者的數(shù)據(jù),他們?cè)诳筆D-1治療疾病進(jìn)展后接受挽救性顱外放療和/或顱內(nèi)立體定向放射治療,放療后繼續(xù)應(yīng)用免疫治療。在接受放射治療的30個(gè)進(jìn)展性病變中,有效率為45%。本研究說明了在免疫治療過程中聯(lián)合局部治療的可行性。雖然對(duì)于分離反應(yīng)尚無明確的建議,但我們認(rèn)為,如果可能的話,應(yīng)在臨床條件較好的患者中考慮對(duì)進(jìn)展的病變進(jìn)行局部治療(表2)。 疾病穩(wěn)定可作為免疫治療顯著療效的一個(gè)指標(biāo),此外,根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估疾病的初始進(jìn)展并不一定意味著免疫治療失敗。在此背景下,在RECIST基礎(chǔ)之上制定了針對(duì)免疫相關(guān)反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)(圖4)。 ▲ 圖4. 文獻(xiàn)報(bào)道的免疫特異性相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)綜述。RECIST,實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);irRC,免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn);irRECIST,免疫治療相關(guān)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);iRECIST免疫治療實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);imRECIST,改進(jìn)版免疫治療實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);CR,完全緩解;PR,部分緩解;SD,疾病穩(wěn)定;PD,疾病進(jìn)展;iUPD,免疫治療未確定的疾病進(jìn)展;iCPD,免疫治療證實(shí)的疾病進(jìn)展。 免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria,irRC)是第一個(gè)在改良的WHO標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上建立的用于評(píng)估免疫治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。irRC是基于伊匹木單抗治療晚期黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)制定的,該臨床試驗(yàn)顯示,有一小部分患者的臨床反應(yīng)延遲但持久。irRC的一個(gè)主要觀點(diǎn)是允許首次評(píng)估疾病進(jìn)展的患者繼續(xù)應(yīng)用免疫治療,但需要在首次評(píng)估進(jìn)展后至少4周復(fù)查影像學(xué)確認(rèn)疾病進(jìn)展。另一個(gè)重要的觀點(diǎn)是,irRC允許出現(xiàn)新的病變,這不再是疾病的進(jìn)展,而是納入了總腫瘤負(fù)荷的測(cè)量總和。腫瘤的基線是指所有靶病灶的最大垂直直徑之和(每個(gè)器官5個(gè)病灶,最多不超過15個(gè)病灶)。并且在后續(xù)進(jìn)行腫瘤評(píng)估時(shí),基線靶病灶和新發(fā)可測(cè)量病灶(≥5mm×5mm)共同納入總腫瘤負(fù)荷。由RECIST1.1評(píng)估進(jìn)展,而irRC評(píng)估未進(jìn)展的患者較兩者評(píng)估均進(jìn)展的患者預(yù)后好。由此可見,irRC可以防止一些免疫治療有效的患者過早停止治療。irRC的一些主要問題是,這些標(biāo)準(zhǔn)和WHO標(biāo)準(zhǔn)一樣,是基于腫瘤的二維測(cè)量,當(dāng)它與基于腫瘤的一維測(cè)量的RICIST標(biāo)準(zhǔn)比較時(shí),就增加了評(píng)估的可變性。而大部分早期免疫治療臨床試驗(yàn)是應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的。這使得臨床試驗(yàn)間的相互比較出現(xiàn)困難。 免疫相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步基于RECIST的單維測(cè)量,被重新定義為irRECIST。在irRECIST中,可測(cè)量病灶被定義為非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)軸>10 mm,淋巴結(jié)病灶短軸>15 mm。以上病灶均納入腫瘤負(fù)荷總和。irRECIST定義如下:全部靶病灶和靶病灶完全消失,淋巴結(jié)短軸<10 mm且沒有新發(fā)病灶,定義為完全緩解(CR)。腫瘤負(fù)荷與基線相比減少≥30%并且沒有明確的非靶病灶進(jìn)展和新發(fā)病灶出現(xiàn),定義為PR??蓽y(cè)量靶病灶直徑最小值為5 mm,當(dāng)總腫瘤負(fù)荷增加≥20%,或非靶病灶進(jìn)展,或出現(xiàn)新發(fā)病灶,均定義為irPD。irRECIST的一個(gè)重要方面是,irPD必須在至少四周后重新評(píng)估。如果重復(fù)評(píng)估時(shí)較初始影像學(xué)出現(xiàn)了新的明確進(jìn)展,或者出現(xiàn)其他新病灶,即定義為確定的疾病進(jìn)展。 為了協(xié)調(diào)評(píng)估免疫治療藥物的不同試驗(yàn)之間的數(shù)據(jù)解釋,RECIST工作組與免疫治療小組委員會(huì)共同發(fā)布了一份共識(shí)指南,并創(chuàng)建了免疫治療的RECIST1.1修訂版——免疫RECIST(iRECIST)。iRECIST定義了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語包括iCR、iSD、iPR和未確認(rèn)的PD(iUPD)或確認(rèn)的PD(iCPD)(圖5)。iRECIST的重要觀點(diǎn)是iUPD必須在首次評(píng)估后4~8周內(nèi)重復(fù)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。進(jìn)行免疫治療的患者可以被多次確認(rèn)為iUPD直至iCPD。iRECIST在疾病進(jìn)展的定義上與irRECIST上有所不同,在首次觀察到iUPD后,后續(xù)情況可進(jìn)一步分為iCR、iPR或iSD。當(dāng)全部腫瘤最長(zhǎng)直徑之和≥5 mm,且較最低值增加≥20%,或非靶病灶進(jìn)展,或出現(xiàn)新發(fā)病灶,均定義為iUPD。對(duì)于新發(fā)病灶均應(yīng)根據(jù)RECIST1.1將其確定為可測(cè)量或不可測(cè)量的病灶,新的靶病灶應(yīng)單獨(dú)評(píng)估,不應(yīng)納入基線靶病灶的測(cè)量總和中,不同于irRC或irRECIST。當(dāng)出現(xiàn)一個(gè)新發(fā)病灶并確認(rèn)為iUPD,如果患者被認(rèn)為沒有癥狀或至少?zèng)]有臨床惡化,可以建議患者繼續(xù)進(jìn)行免疫治療。在iUPD基礎(chǔ)上,后續(xù)影像學(xué)中出現(xiàn)新病灶,靶病灶或非靶病灶增大,新靶病灶的測(cè)量總和>5 mm,或任意非靶病灶進(jìn)展,以上情況均定義為iCPD(圖5)。最近,新的標(biāo)準(zhǔn)基于Atezolizumab治療NSCLC的數(shù)據(jù)被重新評(píng)估,imRECIST需要在初始評(píng)估后至少4周對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行再次確認(rèn)。但是這些標(biāo)準(zhǔn)是否超越irRECIST或iRECIST帶來臨床益處仍然未知。 ▲ 圖5. 免疫治療實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST)中免疫治療未確定的疾病進(jìn)展(iUPD)的圖示說明。 這些納入臨床試驗(yàn)評(píng)估的免疫治療特殊評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的主要目的是標(biāo)準(zhǔn)化不同免疫治療評(píng)估試驗(yàn)之間的解釋和分析,并整合免疫治療的非典型反應(yīng)模式。然而,這些不同的免疫相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)可能導(dǎo)致混淆,其中一些標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中使用起來并不容易,例如irRC(需要進(jìn)行二維測(cè)量)。此外,這些免疫相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)并沒有考慮到免疫治療下非典型的反應(yīng)和進(jìn)展模式的特殊情況,例如超進(jìn)展或分離反應(yīng)。這些標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上都沒有在常規(guī)中統(tǒng)一采用,而RECIST1.1仍應(yīng)作為臨床試驗(yàn)中患者管理和決策的標(biāo)準(zhǔn),并將免疫相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作為次要參考。將RECIST1.1作為標(biāo)準(zhǔn),這在免疫治療與化療或靶向治療相比的臨床試驗(yàn)中尤為主要。 與傳統(tǒng)治療藥物治療不同,在免疫治療中觀察到非常規(guī)的反應(yīng)和進(jìn)展模式。對(duì)于疾病進(jìn)展的評(píng)估尤其如此,RECIST1.1可能低估了免疫治療的益處,導(dǎo)致部分假進(jìn)展患者過早地停止了潛在有效的免疫治療。然而,假進(jìn)展是罕見的,在免疫治療下大多數(shù)最初的影像學(xué)進(jìn)展即反映真實(shí)的疾病進(jìn)展。雖然對(duì)ctDNA的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)得到了令人鼓舞的結(jié)果,但到目前為止還沒有確定假進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。 因此,按照新的免疫評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為疾病進(jìn)展的患者,如繼續(xù)應(yīng)用免疫治療,那么這些患者應(yīng)是免疫治療獲益(或在開始治療前病情迅速進(jìn)展的患者,病情得以穩(wěn)定),且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用的。如果出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展或可疑的超進(jìn)展,應(yīng)中斷治療,以便重新進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估,并能夠及時(shí)為患者更換其他治療方案。鑒于初步數(shù)據(jù)顯示,化療等后續(xù)治療可能對(duì)一些患者的有效率更高,這一點(diǎn)顯得尤為重要。 在出現(xiàn)分離反應(yīng)時(shí),也應(yīng)謹(jǐn)慎地決定是否繼續(xù)進(jìn)行免疫治療,并且僅對(duì)具有真正臨床獲益的患者進(jìn)行免疫治療,對(duì)部分少數(shù)進(jìn)展的病變,局部治療是可行的。對(duì)于治療有效的患者,治療持續(xù)時(shí)間的問題,以及在疾病進(jìn)展后是否可對(duì)患者再次應(yīng)用相同的免疫治療,仍須在隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。一些患者的治療持續(xù)有效,并且治療結(jié)束后晚期腫瘤被治愈,這在傳統(tǒng)化療和靶向治療中是不可能的。然而,這些不尋常的療效僅在一小部分患者中發(fā)生。 在免疫治療中出現(xiàn)的非典型的反應(yīng)和進(jìn)展模式,促使免疫相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的建立,以更好的評(píng)價(jià)免疫治療的效果。我們認(rèn)為,經(jīng)典的RECIST標(biāo)準(zhǔn)仍然是實(shí)用、有效和相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn),用于評(píng)估絕大多數(shù)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng),以繼續(xù)獲得臨床試驗(yàn)之間的可比數(shù)據(jù)。雖然迫切需要確定免疫治療(持久)有效的預(yù)測(cè)因子,但似乎同樣重要的是確定進(jìn)展或超進(jìn)展的生物預(yù)測(cè)因子,這更具有臨床相關(guān)性。轉(zhuǎn)化研究將有助于理解抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制,更好地理解和預(yù)測(cè)這些新的反應(yīng)模式和免疫治療進(jìn)展,并更好地理解免疫治療的耐藥機(jī)制。 參考文獻(xiàn)(略) 原文出處:Borcoman, E. et al. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol 30, 385-396, doi:10.1093/annonc/mdz003 (2019). 本文刊選自2019年第2期《腫瘤學(xué)年鑒中文版-胃腸腫道瘤專刊》,經(jīng)授權(quán)在聚焦oncology 上發(fā)表。本文為全文翻譯,微信版有刪減,如需閱讀全文,請(qǐng)與編輯部聯(lián)系。 專家介紹 王晰程,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科副教授,副主任醫(yī)師。主要從事消化系統(tǒng)腫瘤的內(nèi)科治療,參與多項(xiàng)國際國內(nèi)多中心臨床研究,獲國自然基金1項(xiàng),在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了文章近30篇。 學(xué)術(shù)團(tuán)體任職: CSCO青年專家委員會(huì) 委員(翻譯小組 組長(zhǎng)) 專家介紹 許婷,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部八年制博士研究生,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科住院醫(yī)師。 專家介紹 馮艾薇,2015年畢業(yè)于中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院,目前北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專業(yè)型博士在讀。 |
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