小二哥查資料的時候發(fā)現(xiàn)日本大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院肝病學(xué)系在《Clinical Journal of Gastroenterology》期刊報道了一例關(guān)于TKIS治療期間引起患者急性間質(zhì)性肺炎的病例。而在此之前，包括靶向藥的使用說明書在內(nèi)并沒有此類副作用的相關(guān)報道。這到底是怎么回事呢？

零丨內(nèi)容速覽

1、晚期肝細(xì)胞癌患者索拉菲尼耐藥后使用瑞戈非尼引起間質(zhì)性肺炎，改用樂伐替尼后使間質(zhì)性肺炎病情加重，被迫停止靶向藥治療；

2、患者急性間質(zhì)性肺炎治療過程使用大量激素治療32天出院；

3、患者在使用酪氨酸激酶抑制劑（多吉美、瑞戈非尼、樂伐替尼）進(jìn)行靶向治療時需要注意藥物可能引起的肺部副作用；

4、第肆部分可以略過；

壹丨患者使用KTS經(jīng)過

患者男，59歲，到日本大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院肝病學(xué)系治療（后簡稱入院）之前兩年被診斷為多發(fā)性HCC伴肝硬化，不可切除，按BCLC分期為晚期，乙肝病毒表面抗原陽性，飲酒量高（100g/天），無抗病毒治療。發(fā)現(xiàn)HCC時HBV病毒超標(biāo)，開始恩替卡韋抗病毒。隨后15個月內(nèi)做6次TAI和（或）順鉑動脈灌注化療，獲得部分緩解，但第七次TAI的時候出現(xiàn)順鉑過敏反應(yīng)。

入院之前六個月開始每日口服800mg索拉菲尼(Child–Pugh A)，無明顯不良反應(yīng)，CT結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病灶增大并發(fā)生肺轉(zhuǎn)（圖1a,b）。因此在入院之前4個月開始，已經(jīng)從索拉非常改為每天服用160mg瑞戈非尼進(jìn)行治療。除手足反應(yīng)和高血壓3級(用藥可控制)外未發(fā)現(xiàn)其他明顯副作用。然而，兩個月前肝內(nèi)和肺部病灶都有增大(圖1d,e)，隨后停止使用瑞戈替尼。此時，胸部CT圖像上發(fā)現(xiàn)兩下肺野均懷疑有網(wǎng)狀影(圖1f)，但由于沒有相關(guān)呼吸道癥狀，因此并不需要治療。

患者體重為64kg,因此在入院前一個半月開始每天服用12mg樂伐替尼，入院前半月時獲得部分緩解，即肝內(nèi)和肺部病灶都有所縮小(圖1g,h)。但由于出現(xiàn)3級呼吸困難，樂伐替尼治療被迫終止。同時，胸部CT顯示，兩下肺野的網(wǎng)狀陰影增大(圖1i)，隨后患者入院開始治療呼吸困難問題。

圖1 來源于《Clinical Journal of Gastroenterology》

貳丨呼吸困難病因診斷

患者入院時外周血氧飽和度值為88%，體溫36.7℃，無肺病史，吸煙45年，布林克曼指數(shù)1000，體格檢查能聽到兩下肺野的輕微噼啪聲，動脈血氣分析觀察到低氧血癥和呼吸性堿中毒，白細(xì)胞值升高11900個細(xì)胞/μL，C反應(yīng)蛋白值升高0.79 mg/dL，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值升高為213 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶值升高為178 U/L，乳酸脫氫酶值升高為602 U/L，涎液化糖鏈抗原（kL-6）值升高為1283 U/mL，總免疫球蛋白E值升高為4300 U/mL。綜上認(rèn)為患者呼吸困難為急性間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致。

未檢出提示膠原病相關(guān)間質(zhì)性肺病的特異性自身抗體。無黃痰，血、痰培養(yǎng)未見病原菌，并且在CT影像上未見感染性肺炎的肺葉或支氣管形態(tài)特征。排除多種引起間質(zhì)性肺炎的病因。

由于患者是在瑞戈非尼給藥期間出現(xiàn)間質(zhì)陰影，從瑞戈非尼轉(zhuǎn)為樂伐替尼治療后陰影加重，出現(xiàn)呼吸困難癥狀，因此認(rèn)為患者急性間質(zhì)性肺炎可能是因為服用TKIS藥物引起。

叁丨間質(zhì)性肺炎的治療過程

      患者先每天靜脈注射500mg甲基潑尼松龍治療三天，隨后每天口服40mg潑尼松龍，治療開始一周內(nèi)，外周血氧飽和度值升至98%，呼吸困難也有所改善，兩個下肺野的網(wǎng)狀陰影密度降低，并且在CT上變得顯示不清(圖1j)；治療開始后第19天，患者乳酸脫氫酶值下降至487 U/L，KL-6值也下降至909 U/mL。每兩周逐漸減少潑尼松龍的劑量，患者在第32天出院。

圖2 來源于《Clinical Journal of Gastroenterology》圖示為患者TKIS靶向藥使用過程、間質(zhì)性肺炎治療用藥過程、以及不同時間檢測的外周血氧飽和度和C反應(yīng)蛋白結(jié)果

肆丨探討

1、索拉菲尼治療HCC已經(jīng)有出現(xiàn)過肺部損傷不良反應(yīng)的報道，但瑞戈非尼在此之前并無相關(guān)間質(zhì)性肺炎不良反應(yīng)的病例報道。

2、目前已知嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎可由表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)引起，如吉非替尼和特羅凱。男性、吸煙和有肺部疾病史被認(rèn)為是這些TKIs引起間質(zhì)性肺炎的危險因素。

3、EGFR-TKIs引起間質(zhì)性肺炎的機制并不清楚，但細(xì)胞毒性肺損傷與免疫介導(dǎo)的肺損傷可能涉及其中。在T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的協(xié)助下，急性損傷進(jìn)展為慢性炎癥，導(dǎo)致持續(xù)暴露在一種抗原下或造成肺部內(nèi)在抗炎反應(yīng)機制失敗。慢性炎癥刺激使成纖維細(xì)胞具有遷移、增殖和產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的能力，從而導(dǎo)致實質(zhì)間質(zhì)纖維化。此外，順序受損的上皮細(xì)胞的不適當(dāng)再生足以刺激成纖維細(xì)胞具有上述的能力，而不需要持續(xù)的炎癥，這意味著上皮細(xì)胞功能的改變是纖維細(xì)胞上述能力的觸發(fā)器。

4、表皮生長因子受體(EGFR)在維持細(xì)支氣管上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能時發(fā)揮作用。吉非替尼抑制EGFR可延長中性粒細(xì)胞隔離，加重急性肺損傷，上調(diào)氣道微環(huán)境相關(guān)基因的表達(dá)，延長炎癥時間。此外，另一份報告顯示

EGFR-TKI 上調(diào)癌細(xì)胞中Kin-6 的表達(dá)，并誘導(dǎo)人體間質(zhì)性肺炎的發(fā)展。

5、另一方面，有報道稱血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路的抑制與間質(zhì)性肺炎的發(fā)展之間也存在聯(lián)系。抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFRs）被認(rèn)為會誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)重塑和肺間質(zhì)纖維化。

6、瑞戈非尼的靶向目標(biāo)，包括VEGF受體1-3，KIT，PDGFR-alpha，PDGFR-beta，RET，F(xiàn)GFR1和2，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF-V600E，SAPK2，PTK5和Abl。

7、樂伐替尼靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

伍丨結(jié)論

1、瑞戈非尼和樂伐替尼都可能因為抑制VEGF通路，并持續(xù)導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

2、病例中男性和嚴(yán)重的吸煙史可能是患者導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的因素。

3、當(dāng)KTIs藥物疑似引起間質(zhì)性肺炎不良反應(yīng)時，應(yīng)立即停止服用此藥；若停用樂伐替尼停藥并不能改善間質(zhì)性肺炎，則應(yīng)毫不猶豫開始激素治療。

4、文章作者提示，HCC患者在使用TKIs靶向藥期間不僅要監(jiān)測病人常見的不良反應(yīng)，還要注意患者治療過程中的呼吸狀況和胸部CT圖像的變化。

參考文獻(xiàn)：

Kotani K, Enomoto M, Okada M, et al. Interstitial pneumonia suspected during regorafenib administration and exacerbated by subsequent therapy with lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Clinical journal of gastroenterology, 2019: 1-6.

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