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近百年來，現(xiàn)代癌癥研究馬不停蹄，許多突破性的化療藥物和靶向藥層出不窮，然而它們的最終耐藥以及治療相關(guān)的毒副作用仍然是個巨大的困境。在人們追逐遠(yuǎn)方的時候，往往會忽略腳下。是否在人們身邊就有一種天然化合物，它易獲取、它高度安全，它還有不錯的療效？ 近日，《Nature Review》報道了一篇文章，題目為'Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin C'，全面論證了一個就在身邊的抗癌藥：異常高度安全，又能靶向癌癥中多條關(guān)鍵途徑，又天然的化合物—維生素C。 在體內(nèi)，維生素C（抗壞血酸， ascorbic acid）可以不同的氧化還原形式存在，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)各種重要的生物過程?？梢宰鳛榭寡趸瘎┧梢詼p少有害的ROS；還可通過增加鐵蛋白合成、抑制鐵蛋白降解、抑制鐵外流、增強(qiáng)鐵的腸吸收來影響鐵代謝；另外維生素C也可以作為許多酶的關(guān)鍵輔因子，改變酶活，從而影響許多代謝反應(yīng)。 毫摩爾濃度的藥理學(xué)維生素C被認(rèn)為可以在體外殺死癌細(xì)胞并減緩體內(nèi)腫瘤生長。但是，維生素C用于治療癌癥的觀念曾引起過很多爭議。不過近年來，隨著維生素C的藥代動力學(xué)特性的新發(fā)現(xiàn)，以及基于維生素C的臨床前實(shí)驗(yàn)，讓我們重新燃起了對利用高劑量維生素C進(jìn)行癌癥治療的信心。在這篇綜述中，研究人員向我們?nèi)嬲故玖司S生素C靶向癌細(xì)胞生存生長的藥理學(xué)機(jī)制，著重討論了維生素C如何針對許多癌細(xì)胞共有的三個脆弱性來發(fā)揮功能，而這個三個脆弱性就是大家十分熟悉的：氧化還原失衡，表觀遺傳重編程和氧傳感調(diào)節(jié)。下面為大家詳細(xì)解讀。 通常認(rèn)為，與正常細(xì)胞相比，由于代謝率升高和線粒體缺陷，癌細(xì)胞需經(jīng)歷更多的氧化應(yīng)激。雖然ROS可通過刺激細(xì)胞增殖和促進(jìn)遺傳不穩(wěn)定來促進(jìn)腫瘤發(fā)展，但過量的ROS可能對癌細(xì)胞也有害。所以，癌細(xì)胞通常會增強(qiáng)那些可以減輕ROS 毒性的途徑。那使用抗氧化劑就可以抗癌嗎？可以說，在人類和動物的最新研究結(jié)果中，尚未發(fā)現(xiàn)抗氧化劑治療在預(yù)防或抑制癌癥發(fā)展中的益處的明確證據(jù)。在某些情況下，抗氧化劑治療甚至還加速了肺腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中的癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，并增加一些患者的前列腺癌和肺癌的風(fēng)險。但是，促抗氧抗癌療法（如，放射療法）也會經(jīng)常嚴(yán)重的附帶損害。而維生素C是如何做到的呢？1.它可以增加一些不穩(wěn)定過渡金屬的含量，尤其是鐵離子。2.可以增加對葡萄糖攝取和糖酵解的依賴性。但是這兩種機(jī)制，并不是相互排斥的，也可以同時發(fā)生，協(xié)同抗壞血酸對癌細(xì)胞中的毒性。 維生素C參與癌細(xì)胞氧化還原失衡的過程 DNA高甲基化往往是癌癥中的表觀遺傳重編程的一個重要表現(xiàn)，而在癌癥中大多數(shù)異常的DNA高甲基化模式來自兩個蛋白質(zhì)家族的突變：1. DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的功能獲得（DNMTs）和10 -11易位蛋白（TET）的功能喪失。而維生素C可以作為輔助因子，激活TET，通過向Fe 3+提供電子以產(chǎn)生Fe 2+，從而保持TET的活性。 維生素C調(diào)控TET蛋白的過程 在急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）中的大多數(shù)TET2突變是雜合的，并且每種TET同種型具有一些功能冗余。因此，抗壞血酸鹽處理可以增強(qiáng)殘留TET蛋白的活性，從而挽救異常的DNA甲基化模式。例如，在白血病的誘導(dǎo)型TET2缺失小鼠模型中每日腹膜內(nèi)注射高劑量抗壞血酸（4g/kg）處理，結(jié)果表明，注射的高濃度維生素C可以促進(jìn)DNA去甲基化，影響骨髓細(xì)胞分化至關(guān)重要的基因表達(dá)，來重現(xiàn)TET2恢復(fù)的表型。 因?yàn)槟[瘤組織的快速生長，會產(chǎn)生缺氧情況，為了適應(yīng)這種缺氧微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞可以激活進(jìn)化上保守的轉(zhuǎn)錄因子HIF1，從而產(chǎn)生廣泛的基因和響應(yīng)程序的激活來提高存活率。所以說，HIF1是癌癥治療中的重要靶標(biāo)。 HIF1是一個異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，包括：氧調(diào)節(jié)的HIF1α和組成型表達(dá)的HIF1β的。而氧氣調(diào)節(jié)HIF1α活性的關(guān)鍵機(jī)制是通過HIF羥化酶。與TET類似，HIF羥化酶含有αKGDD的Fe 2+，需要抗壞血酸作為輔助因子來回收Fe 2+。因此，抗壞血酸缺乏的細(xì)胞具有增加的HIF1α功能，從而可能有助于腫瘤進(jìn)展。 維生素C和HIF1的調(diào)節(jié) 這意味著抗壞血酸鹽處理可以增強(qiáng)HIF羥化酶的活性，從而抑制HIF1α活性并抑制腫瘤生長。越來越多的證據(jù)也表明抗壞血酸的確可以抑制HIF1α依賴性腫瘤的生長。在小鼠肺癌模型中，在其飲用水（每升3.3克）或每日腹腔注射（1g/kg）進(jìn)行高劑量抗壞血酸治療，發(fā)現(xiàn)與對照小鼠相比，HIF1α，VEGF表達(dá)水平降低，微血管密度降低。另外，患有CRC的患者腫瘤中抗壞血酸水平較高，患者手術(shù)結(jié)果較好，術(shù)后患者存活時間較長?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，高劑量的抗壞血酸鹽治療可以通過調(diào)節(jié)HIF1α來減緩腫瘤生長。 在過去十年中，越來越多的I / II期臨床試驗(yàn)和病例報告測試了大劑量抗壞血酸作為治療各種癌癥類型（如卵巢癌，腦癌，前列腺癌和肺癌）的安全性和有效性?？偟膩碚f，抗壞血酸可以作為單一療法或與放療、化療和其他常規(guī)療法組合使用，減少副作用。然而，到目前為止所有研究都證明了這種關(guān)聯(lián)，并不是因果關(guān)系，所以未來關(guān)于維生素C抗癌的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。 最后的題外話說說，為什么人類沒辦法自主合成維生素C。其實(shí)維生素C在很多動物中可以由腎臟或肝臟自發(fā)合成，即從葡萄糖合成六碳酮內(nèi)酯，然而，在人類和其他靈長類動物中，編碼L-古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶（GULO）的基因，也就是負(fù)責(zé)維生素C合成最后一步的酶失活突變，導(dǎo)致自身無法合成維生素C。由于這種“先天性代謝錯誤”，人類必須從膳食來源獲取維生素C。目前推薦的維生素C每日允許量（每天75-90毫克）可以通過食用由水果和蔬菜組成的均衡飲食輕松實(shí)現(xiàn)。 參考文獻(xiàn) Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin Chttps:///10.1038/s41568-019-0135-7 |
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