定義

高尿酸血癥（Hyperuricemia）是指人體血液中溶解的尿酸鹽濃度升高超過(guò)正常水平出現(xiàn)的一些癥狀，有些可能沒(méi)有癥狀。根據(jù)它的定義，高尿酸血癥是非同日兩次空腹血尿酸水平，男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活水平、生活方式、飲食結(jié)構(gòu)都出現(xiàn)了變化，我國(guó)高尿酸血癥發(fā)病率逐年上升。據(jù)估計(jì)，目前我們國(guó)家大概有高尿酸血癥患者1.2億，并逐漸呈年輕化趨勢(shì)。已經(jīng)僅次于糖尿病，成為第二大代謝性疾病，并且加入了“四高”的行列（高血糖、高血脂、高血壓、高尿酸）。20世紀(jì)80年代初，男性患病率約8.2%-19.8%，女性約5.1%-7.6%。

很多人認(rèn)為，高尿酸的危害就是導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，沒(méi)有痛風(fēng)就不可怕，所以對(duì)于沒(méi)有痛風(fēng)的高尿酸血癥就不當(dāng)回事。這其實(shí)是一個(gè)認(rèn)識(shí)的誤區(qū)，高尿酸的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于我們的想象，它導(dǎo)致痛風(fēng)或腎臟損害，只是高尿酸血癥危害的冰山一角，除了導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)結(jié)石、腎結(jié)石、腎臟損害以外，還會(huì)引起高血壓、糖尿病、心梗、還有很多心血管疾病，等等。因此，高尿酸血癥是繼三高（高血壓、高血糖、高血脂）之后，成為第四高，可見(jiàn)它已經(jīng)引起了人們的重視。

高尿酸血癥與多個(gè)靶器官損害相關(guān)

高尿酸血癥導(dǎo)致了很多靶器官的損害，比如導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，尿酸是弱酸性，超過(guò)溶解度的尿酸鹽就會(huì)析出結(jié)晶，特別是沉積在溫度很低的遠(yuǎn)端肢體，或酸度較高的組織，主要侵犯的是關(guān)節(jié)的滑膜囊、關(guān)節(jié)軟骨以及皮下的軟骨組織，會(huì)導(dǎo)致大量尿酸鹽沉積在軟組織，成為結(jié)節(jié)中的硬節(jié)，這時(shí)候就會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)石。

高尿酸血癥導(dǎo)致高血壓。由于各個(gè)組織之間的高尿酸發(fā)病率顯著升高，高尿酸血癥會(huì)導(dǎo)致高血壓，高血壓同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)病率升高。它的機(jī)制目前尚未完全明確，可能與腎的血流量或與促進(jìn)血小板的活化、粘附，血小板的快速釋放ADP、ATP、5-羥色胺等有關(guān)。

高尿酸血癥可導(dǎo)致冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化。有研究認(rèn)為，血尿酸的升高與冠心病的發(fā)生主要是通過(guò)甘油三酯代謝介導(dǎo)的，高尿酸血癥可以說(shuō)是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且會(huì)加重冠心病的不良預(yù)后。如果血尿酸大于381μmol/L，患心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比就為1.87。

另外，高尿酸血癥還可能導(dǎo)致代謝綜合征和糖尿病相關(guān)的疾病。

高尿酸引起腎臟損害的作用機(jī)制

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，高尿酸血癥的主要危害就是由于體液過(guò)多的尿酸在各個(gè)組織之間形成結(jié)晶并沉淀，導(dǎo)致組織或臟器的嚴(yán)重反應(yīng)，從而引起器官功能受損?，F(xiàn)在有很多的研究表明，尿酸的非結(jié)晶狀態(tài)對(duì)腎臟會(huì)產(chǎn)生間接損害。非結(jié)晶狀態(tài)，是指未析出狀態(tài)的高尿酸對(duì)腎臟的損害，并非是由于尿酸鹽結(jié)晶沉淀所導(dǎo)致的直接損害。

圖1：高尿酸引起腎臟損傷的作用機(jī)制

由圖1可以看出，高尿酸血癥可引起氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能的紊亂、直接或間接激活腎臟腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)，另一方面高尿酸血癥還可以上調(diào)血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素II受體以及AngⅡ的表達(dá)，而血管緊張素II激活COX-2的表達(dá)，以及前列腺素的生成，抑制NO合酶，提高氧化應(yīng)激，激活NF-kB，刺激促炎因子的釋放，還會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增殖，最后引起血管細(xì)胞增生，造成腎臟的損害，這是高尿酸血癥激活腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)所導(dǎo)致的一系列變化。

高尿酸血癥介導(dǎo)線粒體功能障礙，尿酸刺激血管緊張素II生成，血管緊張素II通過(guò)激活NADPH氧化酶，促進(jìn)氧化亞硝酸鹽的生成，

引起線粒體氧化損傷，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，這就是整個(gè)高尿酸血癥通過(guò)結(jié)晶和非結(jié)晶的方式引起腎臟損害的作用機(jī)制。

高尿酸血癥可以加速糖尿病患者的腎臟并發(fā)癥的發(fā)生，它是一個(gè)與胰島素抵抗密切相關(guān)的獨(dú)立因子，甚至可以作為一種評(píng)價(jià)胰島素抵抗的標(biāo)志物，因此，高尿酸血癥在代謝綜合征的演變與進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，尤其是在合并糖尿病時(shí)，更加重了各種代謝紊亂，促進(jìn)了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

很多患有痛風(fēng)或高尿酸血癥的朋友，一定是對(duì)尿酸深?lèi)和唇^，是不折不扣的壞蛋，其實(shí)我們?cè)┩魉?。尿酸在人體中蓄積，其實(shí)是進(jìn)化的選擇，尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，但并不是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，這與尿酸氧化酶有很大的關(guān)系。高靈長(zhǎng)類(lèi)的動(dòng)物的尿酸氧化酶的基因都是失活的，而鼠類(lèi)的尿酸水平就低于人類(lèi)的正常水平。

哺乳類(lèi)動(dòng)物的尿酸會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為尿酸氧化中間產(chǎn)物，然后需要經(jīng)過(guò)尿酸氧化酶的作用進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為尿囊素和CO2，從而排出體外，這種情況下就不會(huì)造成尿酸蓄積。與尿酸不同的是，尿囊素在水中溶解度很高，很容易排出去，因此，動(dòng)物血液中尿酸的濃度很低，沒(méi)有痛風(fēng)發(fā)生的病理基礎(chǔ)，這就是為什么動(dòng)物不會(huì)得痛風(fēng)的原因。而在千萬(wàn)年的進(jìn)化中，人類(lèi)丟失了尿酸酶，所以才導(dǎo)致尿酸水平的升高。

有一個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)，利用基因打靶技術(shù)將尿酸氧化酶基因敲除，通過(guò)胚胎融合的方法，把經(jīng)過(guò)遺傳修飾的胚胎細(xì)胞引入受體胚胎內(nèi)，8周后與正常小鼠對(duì)比，可以看到氧化酶基因敲除的小鼠的尿酸水平明顯高于正常的小鼠，說(shuō)明了尿酸氧化酶的重要性。

每個(gè)腎臟大概有100萬(wàn)個(gè)腎單位，一個(gè)腎單位包括腎小體和腎小管，很多物質(zhì)的濾過(guò)、重吸收都在這里進(jìn)行，可見(jiàn)它非常強(qiáng)大。尿酸的濾過(guò)與重吸收經(jīng)過(guò)四個(gè)步驟：

• 腎小球：100%濾過(guò)尿酸。

• 近端腎小管起始部S1段：濾過(guò)的尿酸98-100%主動(dòng)重吸收。

• 近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50%分泌到腎小管管腔中。

• 近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的尿酸40％~44％二次重吸收。

最后，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的的尿酸僅有6%-10%隨尿液排出體外。

尿酸氧化酶基因的失活，以及現(xiàn)代人的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，是人類(lèi)尿酸升高的非常重要的原因。能否通過(guò)生物合成尿酸酶呢？所以就出現(xiàn)一些尿酸氧化酶的藥物，比如重組黃曲霉菌尿酸氧化酶、重組尿酸氧化酶、聚乙二醇化尿酸特異性酶等一系列的酶，此類(lèi)作用機(jī)制就是給尿酸生物合成的尿酸氧化酶，使尿酸可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為尿酸的中間產(chǎn)物，然后轉(zhuǎn)化為尿囊素和CO2，最終排出體外。尿酸氧化酶主要用于重度的高尿酸血癥或難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征的一些患者，這類(lèi)藥物目前在國(guó)內(nèi)尚不多見(jiàn)。

尿酸的生理功能

尿酸的抗氧化機(jī)制主要是對(duì)于大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。如果尿酸過(guò)低，就會(huì)增加阿爾茲海默癥的發(fā)病率。很多體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尿酸可以清除過(guò)氧化自由基、氫自由基，目前認(rèn)為尿酸是血漿中非常重要的抗氧化物質(zhì)，但是尿酸的抗氧化效應(yīng)只在特定的微環(huán)境中發(fā)生，比如它的抗氧化效應(yīng)與維生素C的效應(yīng)是相當(dāng)?shù)?，?dāng)尿酸在細(xì)胞外液時(shí)有抗氧化作用，當(dāng)處于細(xì)胞內(nèi)液時(shí)有促氧化作用，所以尿酸水平也不能降到太低。

圖2：核苷酸代謝路徑

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，嘌呤來(lái)自高蛋白的食物，但其實(shí)主要是由核酸分解代謝產(chǎn)生的，核酸是動(dòng)植物細(xì)胞中一種非常重要的成分，人體內(nèi)每天都有一定量的核酸通過(guò)一系列的酶水解作用進(jìn)行分解，最終產(chǎn)生尿酸。維持正常尿酸水平有賴于這些酶活性的正常，任何先天性或獲得性酶的功能出現(xiàn)異常，都可能導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。

核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位，人體內(nèi)核苷酸主要是由機(jī)體細(xì)胞自身合成，核苷酸在人體內(nèi)分布非常廣泛，在細(xì)胞中主要是以5’-核苷酸形式存在。人體內(nèi)核苷酸的合成有兩種形式，從頭合成和補(bǔ)救途徑，從頭合成就是利用磷酸核糖、氨基酸、一氧化碳及CO2等簡(jiǎn)單的物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)合成核苷酸的過(guò)程。補(bǔ)救合成就是利用體內(nèi)游離的堿基、核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)合成核苷酸的過(guò)程，中間包括一些關(guān)鍵酶類(lèi)的參與（見(jiàn)圖2）。

從頭合成關(guān)鍵酶

磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶是這個(gè)過(guò)程中非常重要的關(guān)鍵酶，主要是反饋調(diào)節(jié)。從頭合成主要的合成器官在肝臟，其次是小腸和胸腺，如果磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高，會(huì)促進(jìn)核酸和嘌呤堿的合成，從而會(huì)導(dǎo)致尿酸生成增多。

葡萄糖-6-磷酸酶是肝臟糖異生的兩個(gè)關(guān)鍵酶之一，很多蠶豆病就是因?yàn)檫@個(gè)酶的缺乏。葡萄糖-6-磷酸酶的缺乏使6-磷酸葡萄糖不能變?yōu)槠咸烟?，代謝轉(zhuǎn)向磷酸葡萄糖酸，部分再轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖，從而會(huì)引起嘌呤的升高。

谷胱甘肽還原酶過(guò)多，會(huì)使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADP）增多。NADP為磷酸戊糖環(huán)路的輔酶，過(guò)多時(shí)可促進(jìn)磷酸戊糖環(huán)路，從而使5-磷酸核糖合成增多，由此導(dǎo)致磷酸核糖焦磷酸（PRPP）增多，尿酸產(chǎn)生增多。

谷氨酰胺酶缺乏，使谷氨酰胺分解減少，谷氨酰胺貯積，合成嘌呤堿的基質(zhì)增多。

谷氨酸脫氫酶活性下降，可使谷氨酸脫氫生成α-酮戊二酸減少，而轉(zhuǎn)向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。

補(bǔ)救合成關(guān)鍵酶

主要代謝在組織中（大腦、骨髓），次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺乏導(dǎo)致PRPP消耗減少，PRPP累積會(huì)使尿酸生成增多。

很多疾病都是由于內(nèi)因與外因共同導(dǎo)致，外因就是基因和環(huán)境，單純的易感基因并不一定發(fā)病，但基因在環(huán)境作用下會(huì)發(fā)生表達(dá)，可能就會(huì)遺傳給下一代，或者發(fā)病。

關(guān)鍵酶的相關(guān)基因

次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因，如果基因突變導(dǎo)致酶的活性下降，就會(huì)導(dǎo)致鳥(niǎo)嘌呤核苷酸或次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移變少，兩種嘌呤都不能被利用合成核苷酸或被清除，使終產(chǎn)物尿酸升高。

5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶基因過(guò)高就會(huì)導(dǎo)致遺傳病，導(dǎo)致核苷酸生成過(guò)多，產(chǎn)生很多次黃嘌呤核苷酸，從而導(dǎo)致尿酸升高。

MTHFR大家都很熟悉的一個(gè)葉酸代謝活性的基因，同型半胱氨酸升高的患者一般會(huì)檢測(cè)這個(gè)基因來(lái)看葉酸的代謝活性，它的突變與高尿酸血癥也是相關(guān)的。如果一個(gè)患者既有同型半胱氨酸升高，又有高尿酸血癥，需要考慮補(bǔ)充活性葉酸。

如果黃嘌呤氧化酶活性增高，會(huì)加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進(jìn)而導(dǎo)致尿酸升高。很多痛風(fēng)患者用的別嘌呤醇原理就是抑制了黃嘌呤氧化酶，從而治療痛風(fēng)。

別嘌呤醇和非布司他的作用機(jī)制，別嘌呤醇和非布司他都有黃嘌呤氧化酶抑制作用，但從結(jié)構(gòu)上它們完全不類(lèi)似，非布司他不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝，屬于高度選擇性抑制黃嘌呤氧化酶(XO)，所以不良反應(yīng)較少。而別嘌呤醇除了抑制黃嘌呤氧化酶還會(huì)抑制其他代謝途徑，所以在臨床選擇上一般選擇非布司他，不良反應(yīng)相對(duì)少一些。

以上是尿酸代謝的路徑及其相關(guān)酶的異常。

尿酸的生成與排泄

大部分尿酸來(lái)自身體的代謝，小部分來(lái)源于食物中的嘌呤，其中外源性尿酸只占到20%，人體每天產(chǎn)生大約750mg尿酸，這些尿酸會(huì)進(jìn)入尿酸池，尿酸池中大概有1200ml尿酸。正常情況中，其中2/3通過(guò)腎臟排泄，1/3通過(guò)腸道進(jìn)行分解，這就是尿酸的生成以及排泄的過(guò)程（見(jiàn)圖3）。

圖3：尿酸的生成與排泄

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與，在腎小管上皮及大部分體細(xì)胞均有分布，為電壓敏感性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。當(dāng)電壓敏感區(qū)達(dá)到一定電壓時(shí)，通道開(kāi)放，尿酸分泌至細(xì)胞外。如果尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)過(guò)量或不足，均能影響正常尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，造成血清尿酸濃度的異常，從而引起高尿酸血癥及其他相關(guān)的全身疾病。

尿酸升高的原因

外源性尿酸攝入過(guò)多，主要是食用含嘌呤過(guò)多的一些食物，比如動(dòng)物內(nèi)臟、貝類(lèi)、牛肉、豬肉、酒精飲料等，這些食物都要少吃。有人會(huì)有疑問(wèn)：尿酸升高與飲食的關(guān)系最大嗎？事實(shí)上，外源性尿酸攝入只占20%，所以也不完全是飲食習(xí)慣導(dǎo)致的痛風(fēng)，但生活方式是一個(gè)最基本的健康因素。

蛋白攝入過(guò)多，高蛋白飲食除了含有高嘌呤外，還含有豐富的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等，這些都是尿酸合成通路中的一些原料，如果原料過(guò)多，也會(huì)導(dǎo)致尿酸升高。

果糖攝入過(guò)多，如果大量碳水化合物和果糖攝入，會(huì)引起甘油三酯合成增加的同時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生大量尿酸。果糖進(jìn)入人體導(dǎo)致ATP消耗，形成大量的AMP。ATP消耗就會(huì)增加嘌呤代謝酶的活性，加速尿酸的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致尿酸升高，形成高尿酸血癥。所以我們應(yīng)盡量減少蔗糖、甜菜糖等攝入，它們分解代謝后一半會(huì)轉(zhuǎn)化成為果糖，果糖就會(huì)增加尿酸的生成。高尿酸患者可選擇食用含果糖較少的水果，如櫻桃、草莓、菠蘿、西瓜、桃子等。

過(guò)度ATP的分解，原因是過(guò)多的ATP分解使其分解產(chǎn)物AMP增加，AMP可通過(guò)去磷酸化形成腺苷，或者經(jīng)脫氨基形成次黃嘌呤核苷酸，兩條途徑都可能使尿酸生成增多，比如癲癇持續(xù)狀態(tài)、劇烈運(yùn)動(dòng)或短時(shí)間內(nèi)大量吸煙，都會(huì)使ATP大量分解，導(dǎo)致血尿酸增多。但是，有的患者為了保持健康的生活方式，每天大量運(yùn)動(dòng)，反而會(huì)導(dǎo)致ATP過(guò)度分解，促進(jìn)尿酸的形成，就會(huì)起到適得其反的作用，所以這一方面也要加以關(guān)注。

尿酸是通過(guò)腎臟進(jìn)行代謝的，如果腎臟功能出現(xiàn)變化，會(huì)導(dǎo)致尿酸的升高；一些慢性疾?。ǜ哐獕海?nèi)分泌疾?。谞钕偌膊。?、乳酸中毒等，也會(huì)導(dǎo)致尿酸升高；飲酒，酒精除了高嘌呤之外，還會(huì)使乳酸堆積，乳酸對(duì)尿酸排泄有競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用；缺氧，也會(huì)導(dǎo)致尿酸增加。慢性缺氧比如睡眠呼吸暫停綜合征，要警惕這一類(lèi)患者的尿酸升高，也是由于乳酸增加，進(jìn)一步導(dǎo)致了尿酸升高。

1/3的尿酸是經(jīng)腸道排出的，如果腸道不好，尿酸的排泄也會(huì)受阻。目前有研究表明，腸道菌群的紊亂對(duì)于腸道排泄尿酸會(huì)有影響，所以腸道健康對(duì)于尿酸的代謝水平也是非常關(guān)鍵的一個(gè)因素。

一些藥物也會(huì)引起尿酸的升高，比如利尿劑的血容量減少效應(yīng)能夠增加尿酸的重吸收，從而導(dǎo)致尿酸升高。阿司匹林對(duì)于尿酸的影響是雙向的，小劑量能夠引起尿酸潴留，大劑量會(huì)增加尿酸的排泄。另外，煙酸、喹諾酮、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、化療藥物、胰酶抑制劑等，長(zhǎng)期使用都會(huì)引起高尿酸血癥。所以，在功能醫(yī)學(xué)干預(yù)療程的5R療法時(shí)，需要考慮是否增加胰酶，胰酶可能會(huì)增加尿酸水平。還有肌酐、左旋多巴胺等藥物也會(huì)增加尿酸。含有乙醇的藥物會(huì)誘發(fā)糖原異生，導(dǎo)致體內(nèi)乳酸和酮體的積聚，其中的β-羥丁酸會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸的排泄，從而引起高尿酸血癥。

與尿酸排泄相關(guān)基因的異常會(huì)導(dǎo)致尿酸在腎臟中的排泄能力下降，重吸收減少，增加尿酸的水平。

尿液pH值大于7.0容易形成草酸鈣及其他種類(lèi)的結(jié)石，因此，堿化尿液過(guò)程中要密切監(jiān)測(cè)尿pH值，當(dāng)pH值在6.0以下時(shí)，需堿化尿液，當(dāng) pH值在 6.2～6.9時(shí)，有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液中排出。

研究發(fā)現(xiàn)，重金屬鉛的暴露與腎臟尿酸的低排泄和痛風(fēng)的高發(fā)病率有關(guān)。鉛會(huì)損害腎臟，影響腎小管的排泄，從而導(dǎo)致尿酸水平出現(xiàn)異常，所以應(yīng)減少鉛的暴露。但是，進(jìn)行重金屬螯合時(shí)，清除機(jī)體內(nèi)鉛的負(fù)荷，會(huì)增加體內(nèi)尿酸水平的升高。所以，高尿酸血癥的人群并不宜進(jìn)行重金屬螯合治療，應(yīng)以避免環(huán)境中的重金屬暴露為主。

部分高尿酸血癥的成因與尿酸內(nèi)源性生成過(guò)多和腎臟排泄減少均有關(guān)，為混合型高尿酸血癥。