 前幾天陳列平團(tuán)隊報道的那個新免疫抑制分子Siglec-15（S15），它的重要性不亞于PD-1/PD-L1通路的發(fā)現(xiàn)。因?yàn)檫@個分子有可能讓那些對PD-1/PD-L1抗體不響應(yīng)的患者獲益，補(bǔ)齊PD-1/PD-L1抗體的短板。 今天我們要介紹的，是中科院北京基因組研究所韓大力團(tuán)隊與清華大學(xué)徐萌團(tuán)隊、美國芝加哥大學(xué)何川團(tuán)隊合作發(fā)表的重要研究成果。相關(guān)研究在2019年2月份刊登在頂級期刊《自然》上。 研究團(tuán)隊通過開辟平行路徑在實(shí)驗(yàn)小白鼠身上取得了大幅進(jìn)展，將小鼠的癌癥控制率從40%左右，提高到近100%。 該篇論文首次報道了樹突狀細(xì)胞通過RNA m6A甲基化修飾調(diào)控溶酶體蛋白酶的翻譯效率，并進(jìn)而影響腫瘤抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的新型機(jī)制，為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新的聯(lián)合治療策略、潛在靶點(diǎn)和理論支持。 如果這個效果也能在臨床研究中復(fù)現(xiàn)，那就意味著，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以讓更多不響應(yīng)免疫治療的癌癥患者從治療中獲益。 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞（也稱DC細(xì)胞）是由加拿大學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，是目前所知的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。  2018年12月，麻省總醫(yī)院的Mikael Pittet博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊，在著名學(xué)術(shù)期刊《Immunity》上發(fā)表研究成果，樹突狀細(xì)胞在PD-1抗體的抗癌機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。 當(dāng)PD-1抗體結(jié)合到T細(xì)胞的PD-1受體上后，T細(xì)胞并沒有立即獲得抗癌能力；只有另一種免疫細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞——發(fā)放“授權(quán)”之后，殺傷性T細(xì)胞才能發(fā)揮抗腫瘤的作用。而殺傷性T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞之間需要通過干擾素-γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素12（IL-12）進(jìn)行信息交流，這之間涉及到一系列信號通路的激活。  左圖為以前的認(rèn)知，右圖為新認(rèn)知 只有當(dāng)樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-12時，免疫治療才會發(fā)揮作用。也就是說，樹突狀細(xì)胞通過表達(dá)IL-12賦予了殺傷性T細(xì)胞抗腫瘤活性。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療發(fā)展到今天，已經(jīng)進(jìn)入成熟的平臺期。腫瘤的新抗原對于基于T細(xì)胞的免疫治療是非常重要的，不過，在很多患者體內(nèi)，新抗原的識別沒能激發(fā)T細(xì)胞持久的免疫活性。 如果能找到影響新抗原激活T細(xì)胞活性的分子通路，就有望改善免疫治療的效果。 樹突細(xì)胞加工處理新抗原的過程，可能就是問題的關(guān)鍵所在。 YTHDF1 何川作為RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的開拓者，他的團(tuán)隊與韓大力團(tuán)隊、徐萌團(tuán)隊合作，把目光集中在樹突細(xì)胞上。 研究人員選擇從mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)著手，而參與這個過程的一個重要環(huán)節(jié)是mRNA最常見的內(nèi)部修飾——N6-腺苷酸甲基化（m6A），m6A修飾的異常確實(shí)參與了腫瘤的發(fā)生。 早在2015年，何川團(tuán)隊就發(fā)現(xiàn)m6A修飾后的mRNA通過與YTHDF1結(jié)合影響基因的翻譯效率?；蛟S就是這個YTHDF1蛋白，影響了樹突細(xì)胞對腫瘤新抗原的加工處理，最終影響了T細(xì)胞的激活。  YTHDF1作用機(jī)制 為了證實(shí)這個猜想，研究人員將黑色素瘤和腸癌細(xì)胞分別接種到Y(jié)THDF1基因敲除和野生型小鼠身上。 在兩種癌癥模型小鼠身上，研究人員都觀察到了YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤的大小遠(yuǎn)小于野生型，而且YTHDF1缺陷型小鼠身上腫瘤抗原特異性CD8陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的反應(yīng)也更猛烈。  單獨(dú)敲除YTHDF1，對各種癌細(xì)胞生長的影響 這就表明YTHDF1確實(shí)通過影響腫瘤抗原，影響了T細(xì)胞的抗癌活性，沒有YTHDF1，T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗癌能力更強(qiáng)。 在沒有YTHDF1的情況下，如果CD8陽性T細(xì)胞也沒了，抗癌活性也就消失了。而沒有NK細(xì)胞，不會影響抗癌活性。這表明CD8陽性T細(xì)胞是YTHDF1基因敲除小鼠抗腫瘤的必需細(xì)胞組分。  在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，樹突細(xì)胞的很多溶酶體組織蛋白酶的mRNA都帶有m6A修飾。樹突細(xì)胞中的YTHDF1識別到m6A修飾后，就結(jié)合到mRNA上，促進(jìn)溶酶體組織蛋白酶的合成，導(dǎo)致腫瘤抗原被分解掉，最終的結(jié)果就是：殺手T細(xì)胞無法識別癌細(xì)胞。 使用組織蛋白酶抑制劑處理野生型模式小鼠，可以有效增強(qiáng)樹突細(xì)胞的腫瘤抗原呈遞能力，達(dá)到抑制腫瘤生長的效果。 不僅如此，在YTHDF1 缺失的小鼠中，PD-L1檢查點(diǎn)阻斷的治療功效得到增強(qiáng)，暗示YTHDF1是抗癌免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。 通過將YTHDF1敲除，與針對PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合，在小鼠模型中得到了幾乎完全的腫瘤控制，不是40%的反應(yīng)，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠對PD-L1抑制劑有反應(yīng)。  聯(lián)合PD-L1抗體的治療效果 為了檢驗(yàn)上述發(fā)現(xiàn)是否存在于人體，何川的團(tuán)隊與芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授、腸胃科專家Marc Bissonnette一起，用直腸癌患者的活檢組織做了進(jìn)一步的檢測。 在以往的研究中，直腸癌患者對免疫療法的反應(yīng)率遠(yuǎn)低于黑色素瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)，如果患者組織中YTHDF1蛋白水平較高，T細(xì)胞的滲透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白較少，T細(xì)胞的滲透則大大加強(qiáng)。 總的來說，這個研究從mRNA表觀修飾的這角度，給免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的提升，帶來了新的機(jī)會。由于YTHDF1基因敲除，在小鼠身上耐受較好，甚至沒有觀察到任何可測量的毒性。研究人員希望在未來的一年內(nèi)，在人身上檢測這個新型療法。 |
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