可阻止肝損害向肝癌發(fā)展的新型靶點(diǎn)

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，肥胖和酗酒等問題可以緩慢觸發(fā)肝臟中的某種受體，該受體可放大機(jī)體對(duì)細(xì)菌等入侵者的炎癥反應(yīng)。

美國(guó)奧古斯塔大學(xué)喬治亞醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系、喬治亞癌癥中心再生免疫學(xué)家Anatolij Horuzsko(MD,PhD)指出，髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體1(TREM-1)活性的增加加速了肝臟的損傷以及瘢痕的形成，這是發(fā)展為肝硬化和肝癌的第一步。

TREM-1或觸發(fā)的在骨髓細(xì)胞-1中表達(dá)的受體，均有助于促進(jìn)短期炎癥的發(fā)生，以幫助身體對(duì)抗外來入侵者。當(dāng)人體受傷時(shí)，它的活性會(huì)立即增加，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，清除損傷并生成膠原蛋白促進(jìn)愈合。

但喬治亞州癌癥中心的科學(xué)家們?cè)凇杜R床研究雜志》上發(fā)表的證據(jù)表明，當(dāng)被慢性應(yīng)激因素(例如肥胖和肝炎)激活時(shí)，TREM-1反而會(huì)引發(fā)破壞性的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起肝臟損害，并可能導(dǎo)致癌癥(2018;https:///10.1172/JCI98156)。

這種病態(tài)轉(zhuǎn)化可以在5到50年內(nèi)發(fā)生，具體時(shí)間取決于侵犯程度等因素，在發(fā)展成肝硬化前，如果能夠停止應(yīng)激因素的刺激，再加上肝臟天然的再生能力，這種轉(zhuǎn)化在很大程度上是可逆的。

Horuzsko和他的同事們認(rèn)為TREM-1有可能成為另一個(gè)治療靶點(diǎn)，或許會(huì)有一種藥物能夠?qū)?/span>TREM-1的活化恢復(fù)到正常水平。庫普弗細(xì)胞能夠清除血液中的外來入侵者，在體內(nèi)起到“看家護(hù)院”的作用。

“現(xiàn)在，我們已經(jīng)能夠治療丙型肝炎，如果在造成過多損傷前對(duì)其進(jìn)行治療，效果是非常好的。但我們還無法治療與酒精或肥胖相關(guān)的肝損傷，”Horuzsko說。

他們已經(jīng)開始對(duì)一種藥物進(jìn)行試驗(yàn)，該藥物的結(jié)構(gòu)在理論上應(yīng)該能夠遏制TREM-1，但研究的長(zhǎng)期目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)某種能夠靶向庫普弗細(xì)胞中受體的藥物。

眾所周知，炎癥是肝臟增厚以及瘢痕形成的一個(gè)關(guān)鍵過程，這一過程也稱為纖維化。而遏制炎癥可以防止纖維化進(jìn)程。該研究的通訊作者Horuzsko指出，炎癥和纖維化在細(xì)胞及分子水平上的發(fā)生機(jī)制至今仍然是未知的，動(dòng)物模型和人體組織中的研究表明TREM-1對(duì)兩者(炎癥、纖維化)都是必不可少的。

在肝臟中，TREM-1主要存在于庫普弗細(xì)胞、肝臟巨噬細(xì)胞以及單核細(xì)胞中，它們能夠變?yōu)橄麥缍疚锏木奘杉?xì)胞。TREM-1在健康的人類肝臟中表達(dá)有限，但是在受到刺激(如撕裂)后，它會(huì)被激活，水平會(huì)在短時(shí)間內(nèi)上升。

'TREM-1活性的增加加速了肝臟的損傷以及瘢痕的形成，這是發(fā)展為肝硬化和肝癌的第一步。'

為了研究長(zhǎng)期作用下可能出現(xiàn)的問題，科學(xué)家通過四氯化碳(一種在油、清漆和樹脂中發(fā)現(xiàn)的有毒溶劑)建立了一種慢性肝病模型，模擬肥胖或長(zhǎng)期飲酒引發(fā)的肝病。他們發(fā)現(xiàn)，在大量肝臟庫普弗細(xì)胞以及體內(nèi)循環(huán)的其他免疫細(xì)胞中，TREM-1的活化增加且保持高活性。

當(dāng)他們從模型中清除TREM-1時(shí)，炎癥、損傷及隨后的纖維化均有所減少。當(dāng)他們將TREM-1再次回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)時(shí)，炎癥和相關(guān)的損傷再次出現(xiàn)。因此，研究者將TREM-1稱為驅(qū)動(dòng)纖維發(fā)生的主要靶點(diǎn)。

他們發(fā)現(xiàn)TREM-1甚至可以從骨髓中募集其他促炎細(xì)胞并使其轉(zhuǎn)移至肝臟，這些細(xì)胞中有許多可能轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞。這進(jìn)一步加劇了炎癥、肝細(xì)胞的損傷和死亡。

“這創(chuàng)造了一個(gè)循環(huán)，”Horuzsko說，使得許多方面的活性均增加，“這會(huì)產(chǎn)生慢性炎癥——在沒有細(xì)菌或病毒誘導(dǎo)的情況下——對(duì)肝病的發(fā)生和發(fā)展非常重要?！?/span>

肝細(xì)胞在出現(xiàn)慢性炎癥時(shí)死亡，并釋放出內(nèi)部有害物質(zhì)，這被稱為損傷相關(guān)的分子模式(DAMPs)。Horuzsko指出，DAMPs可進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞上的TREM-1并增加其破壞性。

這也是膠原蛋白生成和纖維化發(fā)生的地方。肝臟中的星狀細(xì)胞通常是靜止的，主要作用是儲(chǔ)存維生素A。在巨噬細(xì)胞上的TREM-1被激活時(shí)，它也會(huì)激活巨噬細(xì)胞本身，從而激活星狀細(xì)胞。

星狀細(xì)胞形狀會(huì)發(fā)生改變，釋放維生素A，并開始制造膠原蛋白。膠原蛋白是結(jié)締組織的一個(gè)組成部分，通常有助于組織和血管的固定以及傷口愈合。肝臟本身就有一些膠原蛋白，但在這種情況下，過多的沉積物會(huì)使肝功能受損。

“除了使肝臟效率下降，它還會(huì)對(duì)已被肝炎或肥胖等疾病所破壞的肝細(xì)胞造成額外的損害。”Horuzsko說，例如，肝硬化患者的肝臟會(huì)充斥過量的膠原蛋白。

血液中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平是肝損傷的指標(biāo)，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，兩者均上升且保持高水平。然而，?/span>TREM-1敲除小鼠中，這兩種酶的水平恢復(fù)到受傷前且僅在應(yīng)激時(shí)短期上升，Horuzsko表示，這是提示TREM-1在持續(xù)性炎癥和由此造成的損害中所發(fā)揮作用的另一個(gè)證據(jù)。

他們還發(fā)現(xiàn)，無論有或沒有TREM-1，小鼠在受傷后都會(huì)立即從骨髓中募集額外的免疫細(xì)胞，如更多的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞。但對(duì)于體內(nèi)有TREM-1的小鼠，72小時(shí)后其血液和肝臟的免疫細(xì)胞水平會(huì)比沒有TREM-1的小鼠高得多。

為了進(jìn)一步研究不包含TREM-1時(shí)庫普弗細(xì)胞的作用，他們首先從兩種小鼠模型中取出細(xì)胞，然后將含有TREM-1的庫普弗細(xì)胞放回模型，結(jié)果顯示，兩者都能夠引起局部損傷并從骨髓中募集免疫細(xì)胞以進(jìn)一步加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。但當(dāng)他們將缺乏TREM-1的庫普弗細(xì)胞放回正常小鼠體內(nèi)時(shí)，增強(qiáng)炎癥和肝損傷情況沒有發(fā)生。

同樣，他們發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化患者中，表達(dá)TREM-1的細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加。

“TREM-1是一種非常危險(xiǎn)的分子，其在體內(nèi)通常是受到嚴(yán)格控制的，”Horuzsko說。事實(shí)上，全身感染或敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一就是患者血液中TREM-1蛋白的水平。并且，在人類乙型肝炎相關(guān)的肝癌中，星狀細(xì)胞中高水平的TREM-1表達(dá)也被認(rèn)為是預(yù)后不良的指標(biāo)。

“我們體內(nèi)的平衡被極其嚴(yán)格地調(diào)控且非常重要。酒精、肥胖以及肝炎病毒均改變了這種平衡?！?/span>

科學(xué)家猜測(cè)，TREM-1可能在其他器官中也發(fā)揮這種作用，包括肺、心臟和腎臟，因?yàn)檫@些器官中的巨噬細(xì)胞也表達(dá)TREM-1。