肝癌是全球第五大常見的癌癥，也是癌癥死亡的第三大主要原因。我國是肝癌負擔最嚴重的國家之一，發(fā)病率高加之人口眾多，導致全球一半以上的肝癌患者都在我國。前不久，知名音樂人趙英俊和香港著名影星吳孟達相繼因肝癌離世，這也向我們大家再次敲響了健康的警鐘，如何預防肝癌也再次成為人們關注的焦點。

健康的飲食和生活方式是預防各種疾病的關鍵，近些年來，益生菌作為健康飲食的一部分，在癌癥預防和治療中的作用也日益受到關注，包括肝癌。那么，益生菌是否具有預防肝癌的潛力？是否將會開啟未來肝癌預防的新時代呢？

要了解這一點，首先我們需要了解一下肝癌發(fā)生的原因。

肝癌是如何發(fā)生的？

肝癌是一種非常復雜的疾病，有多種病因危險因素決定肝癌的進展和發(fā)病機制。其中，許多危險因素是外在的，可以通過改變生活方式來改變。比如，乙型和丙型肝炎病毒的感染、吸煙、酗酒、非酒精性脂肪肝、肥胖和糖尿病、黃曲霉毒素導致肝損傷等等都是肝癌發(fā)生的主要外部危險因素。約80-90%的患者在診斷為肝癌之前就已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。

這些危險因素的長期存在，特別是肝炎病毒感染、酒精和非酒精性脂肪肝，會促進肝臟炎癥，隨后發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。肝硬化的慢性損傷和炎癥會導致肝細胞的高再生率，可能導致惡性基因突變的積累，從而引發(fā)癌變。只有大約20%的肝癌病例出現(xiàn)在沒有肝硬化的情況下，然而，非肝硬化性肝癌的病因危險因素與肝硬化性肝癌十分相似。

• 肝炎病毒感染

世界上約50%的肝癌病例與乙肝病毒（HBV）感染相關，慢性乙肝病毒感染的人更容易發(fā)展為肝癌。乙肝病毒誘導的肝癌是由插入突變以及致癌蛋白HBx和pre-S2的產生所導致的基因組不穩(wěn)定性所驅動的。HBx會促進細胞增殖、腫瘤血管生成、氧化應激介導的肝損傷和肝癌轉移；而pre-S2突變蛋白在肝細胞內質網(wǎng)中的積累會導致內質網(wǎng)應激，并促進易于發(fā)生肝癌的特征性毛玻璃樣肝細胞的發(fā)育。pre-S2突變蛋白產生的內質網(wǎng)應激也可以誘導肝細胞DNA氧化損傷。

慢性丙肝病毒（HCV）感染是大多數(shù)西方國家肝癌的主要危險因素。75-80%的丙肝病毒感染患者會發(fā)展為慢性感染，使肝癌的風險增加15-20倍。丙肝病毒的核心蛋白會促進肝細胞脂肪生成，誘導氧化應激，并顯著影響調節(jié)肝細胞增殖的細胞信號通路以及腫瘤抑制基因的表達。丙肝病毒的非結構蛋白會促進肝纖維化和肝癌轉移。此外，丙肝病毒通過抑制I型干擾素的產生和CD8+ T細胞的分化來增加慢性肝臟炎癥。促炎細胞因子流入肝臟也會進一步促進肝臟炎癥。

• 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝與肝癌的發(fā)病呈正相關，隨著其在世界范圍內的流行，非酒精性脂肪肝正成為一個主要的危險因素。在非酒精性脂肪肝患者中，肝內脂肪酸的流入會誘導肝臟脂肪變性和脂肪毒性，導致線粒體功能障礙、內質網(wǎng)應激和肝臟氧化應激。肝臟脂肪變性會通過增加促炎細胞因子的產生而誘導肝臟炎癥。非酒精性脂肪肝期間自然殺傷性T細胞的激活也會促進肝臟脂肪變性，并與CD8+ T細胞一起，誘導肝損傷。肝損傷又可誘導炎癥反應，激活免疫細胞，誘導促炎細胞因子的產生并向損傷部位集中，從而促進肝臟炎癥。DNA氧化損傷、DNA甲基化缺陷和腫瘤抑制基因表達降低進一步促進脂肪肝向肝癌的轉變。

• 酗酒

酗酒以及隨后發(fā)生的酒精性肝病也是一個主要的危險因素，占肝癌病例的30%。酒精性肝病的發(fā)病以單純性脂肪變性開始，然后進展為酒精性肝炎、纖維化和肝硬化。酒精的肝臟代謝通過促進DNA加合物的形成、氧化應激以及視黃醇和視黃酸的消耗直接促進肝癌的發(fā)生。在酒精代謝過程中，細胞色素P450（CYP）2E1活性升高會增加肝臟氧化應激，并激活一些前致癌物，包括亞硝胺、多環(huán)烴和肼類。此外，CYP2E1活性增加會從肝組織中消耗視黃醇和視黃酸，破壞細胞生長和分化。酒精代謝產生的乙醛通過形成DNA加合物和基因突變而具有致癌作用。

• 遺傳因素

遺傳因素在肝癌的發(fā)生中也起著一定的作用，種系突變和單核苷酸多態(tài)性（SNP）都是肝癌的內在危險因素。一些遺傳易感因素可能使一個人易患肝癌。

遺傳性血色素沉著蛋白HFE和銅轉運蛋白ATP7B的種系基因突變可導致慢性肝損傷，并分別因過量的鐵（血色素沉著癥）和銅（威爾遜?。┰诟闻K積聚而發(fā)展為肝癌。種系突變和外在危險因素一起可以顯著增加肝癌的風險。在非酒精性脂肪肝病例中，端粒酶逆轉錄酶（TERT）基因的種系突變可能決定非酒精性脂肪肝進展為肝硬化和肝癌。

SNP是DNA編碼區(qū)或非編碼區(qū)內的單堿基對替換，可以改變DNA修復、細胞調節(jié)和免疫，并顯著增加癌癥發(fā)生的風險。某些基因SNP可以促進肝癌的發(fā)病，比如 TNF-α、AFP、TLR2、miR-146a、miR-196a-2以及IL-1β等。血管內皮生長因子（VEGF）基因多態(tài)性可促進肝移植后肝癌的復發(fā)。

腸道菌群與肝癌發(fā)生的關系

肝臟通過門脈循環(huán)與腸道直接相連，肝癌的發(fā)生與腸道菌群的有害變化有關。腸道和肝臟之間的這種重要的雙向交流通路被稱之為“腸肝軸”。腸肝軸可以通過使肝臟暴露于細菌脂多糖（LPS）、DNA、肽聚糖和鞭毛蛋白等物質而參與肝癌的發(fā)生。

肝癌的許多危險因素，包括乙肝和丙肝病毒感染、酒精性肝病以及非酒精性脂肪肝等，都會刺激腸道菌群失調并增加腸道通透性。肝癌患者腸道菌群失調的性質在很大程度上依賴于疾病病因和宿主的生理因素，通常表現(xiàn)為促炎癥的細菌增加，而抗炎癥的產短鏈脂肪酸的細菌減少。短鏈脂肪酸可以調節(jié)抗炎反應，調節(jié)細胞分化和增殖。

宿主免疫系統(tǒng)對腸道細菌及其衍生物非常敏感。腸道菌群失調會破壞腸道上皮屏障的完整性，導致腸道通透性增加，那么腸道細菌及其衍生物可能滲漏進入身體循環(huán)，影響器官功能。它們到達肝臟時會通過刺激免疫細胞產生促炎細胞因子而促進肝臟炎癥。

肝癌與血液中鞭毛蛋白和LPS抗體的水平存在很強的相關性。腸道細菌來源的LPS可以通過Toll樣受體以及隨后分泌的炎性細胞因子來激活肝臟中的Kupffer細胞（肝臟中的特殊巨噬細胞）。

脂磷壁酸是一種肥胖誘導的革蘭氏陽性腸道細菌的組分，可通過Toll樣受體信號促進小鼠肥胖相關的肝癌發(fā)生。脂磷壁酸還可以與另一種肥胖誘導的腸道細菌代謝物脫氧膽酸一起，上調肝星狀細胞中COX-2和衰老相關分泌表型因子的表達。衰老相關分泌表型因子的分泌可以通過炎癥因子和生長調節(jié)癌基因的表達來促進肝癌的發(fā)生，而COX-2的過表達會通過刺激免疫細胞上的前列腺素E2 受體來抑制抗腫瘤免疫。COX-2過表達和前列腺素E2生成增加在一些肝癌患者的星狀細胞中很常見。

此外，腸道菌群將初級膽汁酸（比如膽酸和鵝去氧膽酸）轉化為次級膽汁酸（比如脫氧膽酸）的潛力也可能促進脂肪肝向肝癌的發(fā)展。

益生菌降低肝癌風險的可能機制

許多體外和體內研究調查了益生菌對肝癌發(fā)病機制的抑制作用，益生菌可能通過多種方式來抑制肝癌的發(fā)生。

• 益生菌可以恢復腸道細菌的復雜性和定植抗性，以克服肝癌相關的菌群失調。

腸道與肝臟在解剖學上的聯(lián)系以及腸道菌群與肝癌發(fā)生的關系提示益生菌可能在預防肝癌的發(fā)生中發(fā)揮作用。

1、益生菌可以幫助促進健康腸道細菌的生長，從而產生具有腫瘤抑制活性的抗炎代謝物。比如，益生菌可以刺激腸道中有益的產短鏈脂肪酸的細菌的生長，眾所周知，短鏈脂肪酸可以調節(jié)抗炎反應，調節(jié)細胞分化和增殖。

2、益生菌還可以通過上調緊密連接蛋白的表達來保護腸道上皮屏障功能，限制腸道細菌及其衍生物易位進入肝臟和防止細菌內毒素血癥。腸道菌群改變引發(fā)的內毒素血癥已被確定為肝癌的主要危險因素，通過慢性肝臟炎癥促進肝癌發(fā)生。

3、益生菌的細胞表面蛋白能夠減弱腸道上皮細胞的炎癥反應，抑制上皮細胞凋亡，維持腸道上皮細胞的完整性。

4、益生菌能夠增加杯狀細胞的黏液分泌和抗菌肽的釋放，保護腸道上皮免受致病菌的侵襲。

例如，一種叫做Prohep的復合益生菌，可以促進產丙酸的普氏菌屬細菌和與產IL-10的調節(jié)性T細胞穩(wěn)態(tài)有關的震顫桿菌屬細菌的生長。與對照組相比，喂食益生菌Prohep并皮下注射Hepa1-6小鼠肝癌細胞的小鼠腫瘤生長減少了40%。同時，該益生菌還通過抑制Th17細胞的數(shù)量和Th17細胞從腸道和外周循環(huán)向腫瘤的浸潤而顯著降低了炎癥細胞因子IL-17在腫瘤中的表達。此外，補充益生菌還可以上調一些抗炎細胞因子的表達。在補充益生菌Prohep的小鼠中血管生成因子的表達也下調了，從而抑制了腫瘤血管的生成。

腸道通透性增加時，腸道細菌及其衍生物易位進入肝臟，可通過Toll樣受體介導的炎癥反應促進肝癌的發(fā)生。補充益生菌可以通過下調Toll樣受體誘導的肝臟炎癥表達來抑制肝癌的發(fā)生。在藥物誘導的肝硬化大鼠中，補充益生菌植物乳桿菌可以降低TLR4低表達，減輕肝臟損傷。在補充益生菌的大鼠中，CXCL9和PREX-2兩種基因的表達也較低，而CXCL9可通過PREX-2促進肝癌的侵襲性。因此，益生菌下調TLR4和CXCL9/PREX-2可以抑制藥物誘導的肝硬化的發(fā)生，從而降低肝癌發(fā)生的風險。

• 益生菌能夠促進宿主基因表達的表觀遺傳調控，這也有利于降低肝癌的發(fā)生風險。

宿主與腸道菌群之間的相互作用參與了對宿主基因表達的調控，包括DNA甲基化和組蛋白修飾等。

益生菌嗜酸乳桿菌和兩歧雙歧桿菌可以降低結腸致癌物偶氮甲烷處理的小鼠肝臟中一些致癌小RNA分子和致癌基因的表達。此外，一些腫瘤抑制基因的表達則增加了。

由于獲得性基因突變在肝癌的發(fā)生中發(fā)揮關鍵作用，補充益生菌也可能通過保護肝細胞基因組來降低肝癌的風險。比如，益生菌類植物乳桿菌可以減輕糖尿病誘導的大鼠肝臟DNA的損傷，這可能通過恢復超氧化物歧化酶活性來解決糖尿病大鼠的肝臟氧化應激。此外，糖尿病大鼠補充益生菌也可以通過恢復Akt活性和防止caspase 3前體蛋白的降解來改善肝細胞損傷。補充類植物乳桿菌也可以通過下調C/EBP/β和A2MG基因的表達來減少肝臟炎癥和纖維化。C/EBP/β是在肝細胞分化和炎癥中表達一種細胞因子誘導的轉錄因子，它會促進肝纖維化；而A2MG是可以通過抑制肝基質蛋白的分解代謝而促進纖維化。

一種由釀酒酵母和嗜酸乳桿菌組成的復合益生菌聯(lián)合硒和谷胱甘肽一起，可以通過激活肝細胞中的SIRT1基因，預防四氯甲烷誘導的肝纖維化。SIRT1的激活可以改善四氯甲烷誘導肝臟氧化應激、內質網(wǎng)應激和炎癥反應，表現(xiàn)為血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的活性降低。

• 益生菌的抗病毒活性可能通過預防肝炎病毒感染而減少肝癌的發(fā)生。

益生菌青春雙歧桿菌的細胞提取物可以通過在轉錄水平上抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg基因的表達，而限制人肝癌HepG2細胞中乙肝病毒的生長和HBsAg的分泌。青春雙歧桿菌的抗病毒活性是通過激活MxA基因實現(xiàn)的，MxA蛋白通過結合和降解病毒核衣殼和其它病毒成分來抑制病毒復制。保加利亞乳桿菌的代謝物也能降低病毒載量和細胞變性。

補充益生菌也可以改善丙肝病毒感染期間的肝功能。熱殺死的糞腸球菌可以降低丙肝病毒陽性受試者血清中肝損傷標志物谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的水平。此外，在慢性丙肝病毒感染的患者中，補充益生菌嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌可以提高聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林治療丙肝病毒感染的反應。

• 益生菌可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝臟損傷而降低發(fā)展為肝癌的風險。

非酒精性脂肪肝是肝癌發(fā)病的另一個主要危險因素。補充嗜酸乳桿菌和乳雙歧桿菌可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝臟損傷，表現(xiàn)為血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和總膽固醇的水平。在肥胖的非酒精性脂肪肝患者中，服用益生菌可以顯著降低體重和全身脂肪含量。此外，益生菌還通過下調促炎細胞因子TNF-α來降低肥胖的非酒精性脂肪肝患者的肝臟炎癥。一些復合益生菌也可以顯著改善非酒精性脂肪肝患者的肝臟組織學，減少肝細胞氣球樣變性、肝纖維化和肝小葉炎癥引起的肝損傷。

益生菌對非酒精性脂肪肝患者的肝臟保護和抗炎癥作用也可以通過改善腸道菌群來實現(xiàn)。例如，益生菌可以改善高糖高脂飲食誘導的小鼠腸道菌群、定植抵抗和腸上皮屏障功能的破壞。恢復腸道菌群平衡和腸道上皮屏障功能會通過降低血清LPS的水平和抑制TLR4介導的肝臟炎癥的激活，來阻止非酒精性脂肪肝的進程。

• 益生菌可結合黃曲霉毒素

在發(fā)展中國家，食品污染黃曲霉毒素是肝癌的一個危險因素。一種含有嗜熱鏈球菌、鼠李糖乳桿菌和食物魏斯氏菌的益生菌酸奶可以顯著減少兒童食用被黃曲霉毒素B1污染的玉米后尿液中黃曲霉毒素代謝物的存在，這可能是由于與益生菌結合導致腸道吸收減少的結果。益生菌鼠李糖乳桿菌和食物魏斯氏菌會通過細胞壁肽聚糖結合黃曲霉毒素。

• 益生菌可以將膳食成分生物轉化為具有抗癌特性的代謝物，這一潛力也有助于預防肝癌。

益生菌鼠李糖乳桿菌能夠將蔓越莓類黃酮生物轉化為簡單的酚酸，這些經(jīng)過生物轉化的類黃酮可以通過消耗ATP抑制人肝癌HepG2細胞增殖。

同樣，益生菌和低聚果糖聯(lián)合使用可以改善非肥胖的非酒精性脂肪肝患者的生理參數(shù)，顯著減少患者的肝臟脂肪變性和纖維化。此外，它們還能有效降低血清谷草轉氨酶、空腹血糖、甘油三酯以及某些炎癥介質的水平。 

總結

肝癌的發(fā)生是一個十分復雜的過程，受到多種危險因素的控制，包括乙肝病毒和丙肝病毒感染、酗酒、非酒精性脂肪肝、基因突變和長期黃曲霉毒素的暴露等等。這些危險因素易導致肝損傷，隨后發(fā)展為肝纖維化、肝硬化和最終的肝癌。我國肝癌的發(fā)病率位居全球首位，而且大多肝癌病例發(fā)現(xiàn)較晚，治療成本高昂且效果差，死亡率很高。因此，肝癌早期預防顯得格外重要。

目前對益生菌預防肝癌發(fā)生的潛力的認識為未來肝癌的風險管理和替代治療提供了一些新的提示。益生菌可通過調節(jié)宿主腸道菌群、預防菌群失調相關的內毒素血癥、維持腸道上皮屏障功能、抑制腸道細菌及其衍生物易位進入身體循環(huán)等多種機制降低肝癌的發(fā)生風險。益生菌還可以通過增加抗氧化酶的表達，而促進有益微生物的生長，產生抗炎代謝產物，減輕肝臟氧化應激。益生菌的抗病毒活性可以通過預防慢性乙肝病毒和丙肝病毒的感染來減輕肝癌風險。此外，益生菌也可以通過改善肥胖和非酒精性脂肪肝來預防肝臟脂肪毒性。益生菌也具有抗血管生成、抗增殖和抗腫瘤轉移等特性，可以上調腫瘤抑制因子的表達，抑制致癌基因的表達，從而降低肝癌風險。最后，益生菌可以將類黃酮等非營養(yǎng)性飲食成分生物轉化為更簡單的具有抗癌作用的代謝產物。這些抗癌機制都說明了益生菌作為肝癌風險管理和輔助治療策略的潛力。

然而，直接評價益生菌在肝癌預防或治療中的臨床研究十分有限。未來還需要進一步的研究來探索不同益生菌在降低肝癌風險方面的協(xié)同作用，以形成能夠提供卓越抗癌效果的復合益生菌。同時，也可以進一步研究益生菌將一些膳食成分生物轉化為具有抗癌特性的代謝物的能力，以形成預防和治療肝癌的有效合生元制劑。

當然，預防肝癌最好的方式還是健康的飲食和生活習慣，接種乙肝疫苗、少飲酒、避免接觸黃曲霉毒素等化學物質。同時，在當今這個充滿各種不安全因素的社會，在這個腸道菌群受到不斷沖擊的社會，我們也非常期待益生菌能夠開啟肝癌預防的新時代。