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帕金森病及其它突觸核蛋白病 自主神經(jīng)功能障礙的治療系列講解   中國(guó)有句俗語(yǔ)：“民以食為天！”也有說(shuō)法：“藥補(bǔ)不如食補(bǔ)”。但是對(duì)于帕金森綜合征等突觸核蛋白病的患者而言，在疾病發(fā)展過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)吞咽及胃腸道的功能障礙問(wèn)題，吃飯成了令人頭痛的問(wèn)題。因此，改善患者的吞咽和胃腸道功能，提高患者的生活質(zhì)量，也是治療的一部分。本期則重點(diǎn)講解《吞咽及胃腸道功能障礙》。如果您在閱讀過(guò)程中有任何問(wèn)題，可在文章最下方留言，讓我們的醫(yī)生知道您的問(wèn)題，傾聽(tīng)您生活中的困惑。 開(kāi)始閱讀之前，建議您先完成下面的簡(jiǎn)單小問(wèn)卷，以了解您的胃腸道問(wèn)題。 第 2 篇 吞咽及胃腸道功能障礙 突觸核蛋白病患者的胃腸道功能從咀嚼到排便都會(huì)存在各種不同程度的問(wèn)題，上消化道癥狀（如食道運(yùn)動(dòng)障礙和胃輕癱）和下消化道癥狀（如便秘）在帕金森病、路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮患者中普遍存在，且影響患者的生活質(zhì)量。 食道運(yùn)動(dòng)障礙包括吞咽困難、流涎。吞咽困難與路易體病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。35%的帕金森病人和73%的多系統(tǒng)萎縮病人均會(huì)出現(xiàn)。吞咽效率及頻率的減低可導(dǎo)致50%-60%的帕金森病和多系統(tǒng)萎縮患者出現(xiàn)唾液過(guò)多（流涎），晚期尤著。吸入性肺炎是吞咽困難最嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且是導(dǎo)致突觸核蛋白病患者死亡的常見(jiàn)誘因。路易體病及多系統(tǒng)萎縮患者普遍存在胃輕癱（胃排空延遲），致其出現(xiàn)惡心、早飽、胃潴留和腹脹。  路易體癡呆 圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò) 便秘是最常見(jiàn)的自主神經(jīng)胃腸道癥狀，高達(dá)90%的帕金森病和80%的MSA患者均有此問(wèn)題。同時(shí)，便秘也是帕金森病和路易體癡呆運(yùn)動(dòng)癥狀期前常見(jiàn)的自主神經(jīng)功能障礙，在多系統(tǒng)萎縮運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前亦可存在。帕金森病和多系統(tǒng)萎縮患者便秘容易導(dǎo)致腸扭轉(zhuǎn)、假性腸梗阻、巨結(jié)腸、糞便嵌塞及溢出性腹瀉等并發(fā)癥。  吞咽困難及流涎的治療 01  吞咽困難治療  體位、行為改變 輕中度吞咽困難病人可通過(guò)體位改變、行為改變（如少食慢咽）及食物粘稠度（液體增稠劑）調(diào)整而獲益。 呼氣肌訓(xùn)練和視頻輔助吞咽訓(xùn)練 呼氣肌訓(xùn)練和視頻輔助吞咽訓(xùn)練對(duì)帕金森及多系統(tǒng)萎縮吞咽障礙患者可能有效。 食道遠(yuǎn)端肉毒毒素注射 食道遠(yuǎn)端肉毒毒素注射對(duì)改善帕金森病患者食管性吞咽困難有一定療效。 食道遠(yuǎn)端肉毒毒素注射 食道遠(yuǎn)端肉毒毒素注射對(duì)改善帕金森病患者食管性吞咽困難有一定療效。 流涎的治療 口服格隆溴胺 口服格隆溴胺（1mg，每日2次）可用于帕金森病流涎癥狀的短期治療，且療效肯定。 副作用：包括口干、尿潴留、便秘和視物模糊。 抗膽堿能藥物的局部使用 如舌下阿托品滴劑或異丙托溴胺噴霧，盡管目前有效性證據(jù)尚不充分，但因其無(wú)系統(tǒng)性副作用，仍不失為一種備選治療方式。 唾液腺肉毒毒素注射 可明顯改善帕金森病患者的流涎癥狀，但通常間隔3-6個(gè)月后需再次注射。 行為修飾 行為修飾（如指導(dǎo)病人在特定時(shí)間時(shí)認(rèn)真吞咽其唾液）和放療在帕金森和多系統(tǒng)萎縮患者的一些小型研究中被證明有效。 溫馨 提醒 舌骨上肌神經(jīng)肌肉電刺激療法較行為/體位修飾治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)；多巴胺能藥物及DBS手術(shù)療效目前尚存爭(zhēng)議；氣管造瘺術(shù)及喉關(guān)閉術(shù)對(duì)多系統(tǒng)萎縮吞咽障礙患者的療效尚有矛盾。 如吞咽困難十分嚴(yán)重，需告知病人應(yīng)盡量避免經(jīng)口進(jìn)食，并建議行胃造瘺置管，以保證足夠的營(yíng)養(yǎng)及水分?jǐn)z入，并減少誤吸風(fēng)險(xiǎn)。 胃輕癱的治療 02  胃輕癱 圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò) 胃輕癱治療的主要目標(biāo)是為了緩解癥狀、改善營(yíng)養(yǎng)不良并盡快恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食。飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整，如低脂少量多餐和液體營(yíng)養(yǎng)液均可改善胃輕癱。 胃動(dòng)力的調(diào)控是復(fù)雜的，膽堿能、多巴胺能、5-羥色胺能和胃動(dòng)素受體均對(duì)胃動(dòng)力有調(diào)節(jié)作用。因此，胃輕癱的藥物治療包括多巴胺阻滯劑、膽堿能增強(qiáng)劑、5-羥色胺激動(dòng)劑和胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，然而上述藥物的療效尚未在帕金森病患者中進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。 多巴胺 受體阻滯劑 胃動(dòng)素 受體激動(dòng)劑 5-羥色胺 激動(dòng)劑 其它治療 D?受體阻滯劑可同時(shí)具有中樞及外周活性。中樞和外周多巴胺受體阻滯劑包括甲氧氯普胺（商品名胃復(fù)安）、伊托必利和左舒必利（后兩種未在美國(guó)獲批使用）。 副作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括加重帕金森癥、運(yùn)動(dòng)障礙及低血壓，因此被禁用于帕金森綜合征和自主神經(jīng)衰竭患者。此外，甲氧氯普胺可延長(zhǎng)QT間期并增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。多潘立酮（商品名嗎丁啉）這種多巴胺受體阻滯劑，雖不作用于中樞，但因其有可能增加QT間期，并未在美國(guó)獲批使用。但其在歐洲及加拿大均有售。 溫馨 提醒 國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)基于帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的循證醫(yī)學(xué)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多潘立酮治療胃輕癱可能有效。 多巴胺 受體阻滯劑 胃動(dòng)素 受體激動(dòng)劑 5-羥色胺 激動(dòng)劑 其它治療 胃動(dòng)素是胃M細(xì)胞分泌的一種激素，通過(guò)平滑肌中的胃動(dòng)素受體刺激胃的運(yùn)動(dòng)。 紅霉素是一種被廣泛使用的抗生素，可刺激胃動(dòng)素受體進(jìn)而產(chǎn)生強(qiáng)大的促胃腸動(dòng)力作用。雖然口服紅霉素可增加胃排空速度，但其效能仍不及靜脈制劑。靜脈使用紅霉素的劑量為3mg/Kg，每8小時(shí)一次?？诜t霉素劑量為10mg，3次/日。 副作用 可能的副作用包括腹痛和抗生素耐藥。 紅霉素的副作用包括胃腸道毒性、耳毒性、抗生素耐藥和QT延長(zhǎng)。紅霉素是一種強(qiáng)效細(xì)胞色素P450抑制劑，應(yīng)用時(shí)需慎重考慮以避免藥物相互作用。阿奇霉素與紅霉素療效相當(dāng)，且亦會(huì)延長(zhǎng)QT間期并導(dǎo)致心律失常，但其半衰期更長(zhǎng)，胃腸道副作用更小及藥物相互作用更少。 溫馨 提醒 人工合成的非抗生素類(lèi)胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，如卡米西納，目前尚在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 多巴胺 受體阻滯劑 胃動(dòng)素 受體激動(dòng)劑 5-羥色胺 激動(dòng)劑 其它治療 用于治療便秘的高度選擇性5-羥色胺激動(dòng)劑（莫沙必利或普盧卡必利），雖然未在美國(guó)獲批使用，但在世界其它區(qū)域如歐洲、亞洲和南美均被獲批使用。雖然它們對(duì)胃輕癱是否有效尚待進(jìn)一步系統(tǒng)研究，但是它們的高度選擇性并對(duì)心臟鉀離子通道作用不大，目前尚無(wú)心血管副作用的報(bào)道。 溫馨 提醒 兩種可增加胃動(dòng)力的非選擇性5-HT4 激動(dòng)劑（西沙必利和替加色羅）由于其可致QT間期延長(zhǎng)及心臟缺血，在美國(guó)及亞洲已被禁用，在歐洲則被嚴(yán)限使用。 多巴胺 受體阻滯劑 胃動(dòng)素 受體激動(dòng)劑 5-羥色胺 激動(dòng)劑 其它治療 M受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑 M受體激動(dòng)劑（氨甲酰甲膽堿）和乙酰膽堿酯酶抑制劑（如吡斯的明）可以增加食管下段括約肌壓力并促進(jìn)胃竇部收縮進(jìn)而可能用于胃輕癱的治療。 尼扎替丁 尼扎替丁，一種具有抗膽堿酯酶活性的H2受體拮抗劑，可促進(jìn)胃排空。 幽門(mén)肉毒毒素注射 內(nèi)鏡下幽門(mén)肉毒毒素注射已在少量帕金森病患者中試用。 STN-DBS STN-DBS可改善帕金森病患者的胃排空。胃電刺激可被考慮應(yīng)用于嚴(yán)重及難治性胃輕癱。 溫馨 提醒 饑餓素受體激動(dòng)劑目前尚在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。 便秘的治療 03 目前尚缺乏突觸核蛋白病便秘治療的指南共識(shí)。 便秘治療的手段包括非藥物治療、去除加重因素（如阿片類(lèi)藥物）、補(bǔ)充纖維素、大便軟化和藥物治療。對(duì)于嚴(yán)重便秘患者尚需灌腸和人工通便。 非藥物治療手段 一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵后含益生菌的奶制品可以改善帕金森病患者的便秘。 其它未經(jīng)過(guò)臨床研究證實(shí)但仍較推薦的飲食調(diào)整包括：每日定點(diǎn)進(jìn)餐、增加高纖水果蔬菜、初榨橄欖油、全麥面包或全麥谷類(lèi)的攝入，同時(shí)還需多飲水（每日2.0-2.5L）及適度運(yùn)動(dòng)。 對(duì)于嚴(yán)重便秘患者尚需灌腸和人工通便 藥物治療手段 容積性瀉劑及滲透性瀉劑 刺激性瀉劑 氯通道活化劑 5-羥色胺激動(dòng)劑和其它 容積性瀉劑及滲透性瀉劑 刺激性 瀉劑 氯通道 活化劑 5-羥色胺激動(dòng)劑和其它 口服膨脹劑（纖維補(bǔ)充劑如車(chē)前草或甲基纖維素）可做為日常飲食調(diào)整及非藥物治療的添加治療。其中，車(chē)前草是唯一被研究過(guò)，且在一項(xiàng)帕金森病患者隨機(jī)試驗(yàn)中被證實(shí)可明顯增加排便頻率的口服膨脹劑。 溫馨 提醒 服用口服膨脹劑需補(bǔ)充足夠水分，否則會(huì)加重便秘。 滲透性瀉劑（聚乙二醇、鎂劑、多庫(kù)酯鈉和乳果糖）可通過(guò)滲透性將水轉(zhuǎn)移至胃腸道腔內(nèi)而軟化糞便。其中有些藥尚可直腸給藥。 在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)聚乙二醇可明顯增加帕金森病患者的排便頻率，且國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)基于帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的循證醫(yī)學(xué)的回顧性研究認(rèn)為其可能有效。 副作用 副作用通常局限于輕微脹氣、惡心，偶有腹瀉。 容積性瀉劑及滲透性瀉劑 刺激性 瀉劑 氯通道 活化劑 5-羥色胺激動(dòng)劑和其它 刺激性瀉藥（比沙可啶、匹可硫酸鈉和番瀉葉）通過(guò)化學(xué)刺激誘導(dǎo)液體和氯化鈉的分泌和結(jié)腸蠕動(dòng)來(lái)激活胃腸道粘膜。 副作用 副作用包括鹽過(guò)載、低鉀血癥和蛋白丟失性腸病。雖然初步的觀察提示長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致ENS損害，但生物學(xué)證據(jù)和指南表明刺激性瀉藥對(duì)慢性便秘是安全有效的。 容積性瀉劑及滲透性瀉劑 刺激性 瀉劑 氯通道 活化劑 5-羥色胺激動(dòng)劑和其它 氯通道活化劑在美國(guó)、歐洲及亞洲均被獲批用于慢性便秘的治療。 氯通道活化劑 魯比前列酮 利那洛肽 Plecanatide 魯比前列酮 魯比前列酮是一種作用于局部的氯離子2型通道激活劑。一項(xiàng)納入52名帕金森病患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，魯比前列酮 24ug，2次/日較安慰劑可明顯改善便秘并增加每日排便次數(shù)。 副作用 副作用很輕微，通常是間歇性腹瀉。其它在對(duì)照組中報(bào)告的副作用包括惡心和頭痛。 利那洛肽 利那洛肽是一種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶2C受體激動(dòng)劑。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活可導(dǎo)致以下代謝級(jí)聯(lián)，通過(guò)CFTR受體（囊性纖維化中受影響的受體）增加氯和HCO3的分泌。此外，利納洛肽還能增加平滑肌收縮促進(jìn)腸蠕動(dòng)，并減少結(jié)腸傳入性感覺(jué)神經(jīng)元的激活，理論上減少胃腸道疼痛。雖然尚未在突觸核蛋白病患者中進(jìn)行具體研究，但在慢性便秘患者中進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，每日早餐前30分鐘服用290或145ug的利鈉洛肽可顯著增加每日的自發(fā)腸道蠕動(dòng)。 副作用 潛在的不良事件包括腹瀉、腹脹和和胃腸脹氣。 Plecanatide Plecanatide是另一種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C受體激動(dòng)劑，在安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)中亦顯示出可增加自發(fā)腸蠕動(dòng)的療效。美國(guó)FDA于2017年批準(zhǔn)其用于慢性特發(fā)性便秘的治療，并有可能在突觸核蛋白病患者中被證實(shí)有效。 容積性瀉劑及滲透性瀉劑 刺激性 瀉劑 氯通道 活化劑 5-羥色胺激動(dòng)劑和其它 5-羥色胺激動(dòng)劑和其它 西沙必利和替加色羅 普卡必利和莫沙必利 新化合物如回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑elobixibat和作用于中樞的饑餓素受體激動(dòng)劑relamorelin 西沙必利和替加色羅 西沙必利和替加色羅均是5-HT4受體激動(dòng)劑，對(duì)改善帕金森病患者便秘有效，但由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)在很多國(guó)家被停用。 普卡必利和莫沙必利 普卡必利和莫沙必利是具有部分4-HT3拮抗劑活性的高親和力5-HT-4受體激動(dòng)劑（在歐洲、亞洲和南美的一些國(guó)家有售，但在美國(guó)沒(méi)有）。一項(xiàng)納入14例帕金森病患者的開(kāi)放標(biāo)簽研究中表明莫沙比利可改善便秘。 elobixibat和relamorelin 新化合物如回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑elobixibat和作用于中樞的饑餓素受體激動(dòng)劑relamorelin，均在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，連續(xù)14日每日1次或2次relamorelin皮下給藥較安慰劑可明顯改善便秘并增加結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。 |
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