2018年12月29日由默沙東公司承辦，在杭州召開了“浙江省膠質(zhì)瘤MDT年終總結(jié)交流會。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江省人民醫(yī)院，寧波市第一醫(yī)院和金華市中心醫(yī)院共6家單位的神經(jīng)腫瘤MDT各相關科室專家參加了交流會，各團隊提供了許多很好的病例，各有特色。專家討論熱烈，精彩紛呈。參會者普遍反映獲益匪淺?，F(xiàn)由《浙二神外周刊》分期刊出，與大家共享。

本病例由寧波市第一醫(yī)院神經(jīng)外科膠質(zhì)瘤MDT團隊提供。

病史簡介

患者，男，11歲，因“頭痛伴復視3天”入院。

患者3天前無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛，呈持續(xù)性脹痛，伴視物重影及進食嗆咳，無惡心嘔吐，無大小便失禁，無畏寒發(fā)熱，遂被家人送至當?shù)蒯t(yī)院就診查頭顱MRI提示左側(cè)中腦、橋腦占位性病變，考慮膠質(zhì)瘤。為求進一步治療來寧波第一醫(yī)院就診，門診擬“腦干腫瘤”收治入院。

既往史無殊。

個人史：

足月順產(chǎn)，否認宮內(nèi)窘迫史，生長發(fā)育同同齡兒童。預防接種史常規(guī)。

查體：

神志清，應答切題，認知正常，雙側(cè)瞳孔等大對稱，直徑3.0mm，光反射存在，雙眼向左下方凝視，無明顯眼震，其余神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

入院后復查頭顱增強MRI，顯示腫物位于中腦、腦橋左側(cè)，沿左大腦腳、腦干、橋臂生長。T1WI均勻低信號,無出血、壞死、囊變、鈣化,T2WI均勻高信號，無瘤周水腫，同時向腹、背生長，邊界不清，無包膜，壓迫四腦室及中腦導水管。腫瘤有往左側(cè)橋小腦角池、環(huán)池生長趨勢。DWI等、低信號，F(xiàn)lair高信號增強后瘤體未見強化，無邊界，腫瘤包繞基底動脈左側(cè)小腦后下動脈（圖1）。

圖1. 術前增強MRI，顯示腫物位于中腦、腦橋左側(cè)，沿左大腦腳、腦干、橋臂生長。

診斷：

（左側(cè)）中腦、橋腦占位性病變:低級別星形細胞瘤可能性大。

診療經(jīng)過

術前膠質(zhì)瘤MDT討論：患者的影像學提示為腫瘤性,對于此類累及腦干的膠質(zhì)瘤可有三種處理策略；1)手術切除，2）立體定向活檢明確腫瘤性質(zhì)和分子靶標后放療+合適的其他治療，3）直接放療。手術切除可直視下明確病理診斷，同時在神經(jīng)監(jiān)測下做部分切除可降低腫瘤負荷。最終經(jīng)與患者監(jiān)護人討論，擬行腫瘤部分切除。若證實為膠質(zhì)瘤，術后4-6周時間內(nèi)擬依據(jù)病理行放化療，康復治療以及患者和家屬的心理干預，并根據(jù)患者恢復狀況調(diào)整。

經(jīng)術前準備后于2018.10.16全麻下行“乙狀竇后入路，開顱腫瘤切除術”。為充分減壓術中咬開枕骨大孔后緣及寰椎后弓。應用神經(jīng)導航、術中超聲、術中神經(jīng)監(jiān)測。術中顯示病灶位左側(cè)中腦、橋腦。病變質(zhì)地軟，顏色略比正常腦組織灰白，血供一般（圖2）。切除的邊界：上至顯露滑車神經(jīng)，下至腦橋延髓溝上約1cm，內(nèi)側(cè)顯露四腦室。術中冰凍傾向星形細胞瘤。

圖2. 術中所見：腫瘤邊界不清，質(zhì)地軟，血管一般，腫瘤呈彌漫性生長。

手術順利，術后帶氣管插管轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護病房。術后復查頭顱CT提示術區(qū)未見明顯出血（圖3）。

圖3. 術后CT復查，未見術野出血

次日蘇醒，拔除氣管插管，帶鼻腸管轉(zhuǎn)回普通病房。術后患者出現(xiàn)偏癱、中樞性面癱、進食嗆咳。復查頭顱MRI提示腫瘤切除滿意（圖4）。

圖4. 術后頭顱MRI增強復查，顯示腫瘤切除滿意。

病理報告

術后病理回報：

（左腦干）高級別膠質(zhì)瘤，結(jié)合Ki-67指數(shù)，病變符合膠質(zhì)母細胞瘤，WHO IV級，總積3*2.5*0.5cm（圖5）。免疫組化：GFAP（+），Oligo2（+），Nestin(+), NeuN(-)，Ki-67指數(shù)30%,，P53(-)， IDH(-),，INI-1(+)。

圖5. 術后病理圖像 A. 低倍HE染色，B. 高倍 HE染色，C. Ki-67染色

經(jīng)華山醫(yī)院病理科復閱，并加做免疫組化：ATRX（-/+），H3K27me3（+），H3K27M（+）（免疫組化法）。修正病理診斷：（左腦干）彌漫中線膠質(zhì)瘤，H3K27M突變型，WHOⅣ級。

術后7天康復科介入，行被動肢體活動訓練。術后2周轉(zhuǎn)至康復科。康復前評定結(jié)果：吞咽功能評定：3級， Brunnstrom分級：右Ⅲ-Ⅳ-Ⅲ級。Ashworth評定：0級。坐位平衡2級，立位平衡1級。BDAE評定:5級，ADL：55分，中度功能缺陷。漢密爾頓焦慮量表（HAMA）：患兒8，父親30，母親26。

配合營養(yǎng)支持、針灸理療功能康復，患者順利拔除鼻腸管可自主進食，無明顯進食嗆咳，術后6周患者肢體活動基本恢復正常，可跑步（見以下視頻）。

術后6周轉(zhuǎn)至放療科行同步放化療，化療靶區(qū)如下所示（圖6）。      

圖6. 放療靶區(qū)勾畫，以MRI T2或T2 Flair為標準，多模態(tài)影像融合技術勾畫，推薦以GTV外擴1-2cm作為CTV。推薦劑量為45-54Gy，單次1.8-2Gy。實際劑量：瘤區(qū)5000cGy，殘留病灶5400cGy。

放療同期及放療后替莫唑胺口服化療（Stupp方案）。

目前患者處于同步放化療后期，后續(xù)擬定期替莫唑胺（Stupp方案）口服化療。患者目前能自主進食，生活可以自理，能進行正常活動，但仍存在一定程度肢體運動不協(xié)調(diào) ，KPS評分90分。

討論

1. 關于伴有H3K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤

本病例是一例相對少見的腫瘤——伴有H3K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤。本病定義為：彌漫性浸潤中線的高級別膠質(zhì)瘤，以星形細胞分化和組蛋白H3基因H3F3A或更為少見的HIST1H3B K27M突變?yōu)橹饕卣鱗1]。其必備兩個條件：H3B K27M特定位點突變，同時又是彌漫性的；并不是把之前所有Ⅱ級和Ⅲ級都歸類為Ⅳ級。常見于腦干、丘腦、和脊髓，也可見于腦室、下丘腦、松果體和小腦等。大部分好發(fā)于兒童（5-11歲），偶見成年人[2]。典型病例呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞形態(tài)特點，瘤細胞較單一、體積較小，亦可見多形性大細胞；核分裂不是診斷的必要條件，也不是判斷預后的唯一指標。瘤細胞表達NCAM1、S100、Olig2，GFAP表達不定，H3K27M突變（免疫組化），50%病例P53（-）、ATRX常（-）。該病預后差，2年生存率<10%[1-4]。

2. 伴有H3K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤的治療

根據(jù)《彌漫性中線膠質(zhì)瘤診療專家共識（2017）》，彌漫性中線膠質(zhì)瘤的治療原則：放療是目前主要的治療手段。彌漫性中線膠質(zhì)瘤腫瘤呈彌漫性，病變不集中，切除的范圍大而廣很難做到，腦橋部分雖然可以手術，但手術切除難度大，共識明確提倡為活檢。因此多數(shù)醫(yī)生認為手術性價比不高，主要是術后神經(jīng)功能障礙，但本病例通過康復治療的早期介入，取得較好的短期效果。因此我們建議：康復科加入MDT討論中可能將改善患者術后生活質(zhì)量，甚至關系到患者最終預后。

替莫唑胺化療的價值和應用方式目前存在爭議。目前，除了放療，尚有以下輔助治療可以考慮：

1）GSK-J4：研究發(fā)現(xiàn)，GSK-J4是一種組蛋白去甲基化酶JMJD3特異性抑制劑，其可以增加H3K27M突變膠質(zhì)瘤細胞的H3K27me3水平，從而發(fā)揮抑制腫瘤的效應。此外，Grasso研究表明，GSK-J4和組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅?(panobinostat)聯(lián)合使用在腫瘤抑制等方面具有協(xié)同效應 。

2）靶向治療和免疫治療：以EGFRvIII為靶點的CAR-T細胞在與PD-1抗體聯(lián)合用藥時，有效率提高了5倍；而以IL-13Rα2為靶點的CAR-T細胞與CTLA4抗體聯(lián)合用藥時，有效率同樣高出了5倍。

3. 早期康復治療在兒童腦腫瘤手術中的應用

這個患者的手術是成功的，術后功能恢復遠好于預期，但不代表類似病例可以再次被成功復制。這個患者切除范圍比較大，功能恢復仍然較為滿意。綜合考量有兩個重要原因：1）患者為兒童，神經(jīng)系統(tǒng)可塑性較強，2）康復的早期介入。而兒童與成人的康復治療的適應征和治療方法都有所不同[5]。

雖然這個病例的成功還不能改變指南，但至少提出一種此類腫瘤手術治療的可能。腦干區(qū)域彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者往往比較小，術后可能出現(xiàn)比較嚴重的神經(jīng)功能缺失，術后針對兒童的康復尤為重要。積極、完善的多學科會診討論制度有助于給予患者正規(guī)、系統(tǒng)、有效和經(jīng)濟的治療方案，延長患者生存時間，提高生活質(zhì)量?？祻椭委煹囊胗欣谕ㄟ^綜合、協(xié)調(diào)地應用各種措施，消除或減輕病、傷、殘者身心、社會功能，達到或保持最佳功能水平，增強自立能力，使其重返社會，提高生存質(zhì)量。

參考文獻

1. Louis D N, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary[J]. Acta Neuropathologica, 2016, 131(6):803-820..

2. Solomon D A，Wood M D，Tihan T，et a1．Diffuse midline gliomas with Histone H3·K27M mutation：a series of47 cases assessing the speetmm of morphologie variation and associated genetic alterations[J]．Brain Pathol，2016，26(5)：569-580．

3. 劉 蕾等. H3 K27M突變型彌漫中線膠質(zhì)瘤1例.臨床與實驗病理學雜. 2018 ,34(3) :349-350.

4. 牛小東,王天偉,毛慶. H3 K27M突變在膠質(zhì)瘤致病及診療中的作用.臨床神經(jīng)外科雜志.2017,14(3):238-240.

5. Kerbl R , Sperl W , Strassburg H M , et al. Overview of Habilitation and Rehabilitation for Children and Adolescents in Europe[J]. The Journal of Pediatrics, 2016, 172:233-235.e2.

（本文由浙二神外周刊原創(chuàng)，寧波市第一醫(yī)院神經(jīng)外科王建勇副主任醫(yī)師整理，寧波市第一醫(yī)院神經(jīng)外科高翔主任醫(yī)師、王建勇副主任醫(yī)師手術。病理科盧立霞醫(yī)師；放療科朱挺主治醫(yī)師，陶慶松副主任醫(yī)師；放射科藍文婷主治醫(yī)師，任大衛(wèi)主任醫(yī)師；康復科呂曉副主任醫(yī)師參與多學科討論。浙醫(yī)二院神經(jīng)外科孫崇然副主任醫(yī)師審校，張建民主任審校并終審）