作者：盛錫楠 、郭軍

單位：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

自2016年4月美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、

Avelumab及Pembrolizumab等5種PD-1/PD-L1單抗用于晚期膀胱癌的二線治療，另外Pembrolizumab被批準(zhǔn)用于不能耐受順鉑化療患者的一線治療，開(kāi)啟了晚期膀胱癌治療的新篇章。免疫治療使得二線治療的客觀有效率從10%左右最高提升至27%，中位生存時(shí)間從不足10個(gè)月最高延遲至20個(gè)月，因此目前國(guó)內(nèi)外指南均將PD-1/PD-L1單抗作為二線治療的主要推薦，而對(duì)于不能耐受鉑類化療的患者作為一線推薦。但免疫治療中位PFS時(shí)間短，僅治療有效的患者生存獲益顯著，因此篩選免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)記物尤其重要，PD-L1以及腫瘤負(fù)荷（TMB）檢測(cè)雖然有一定價(jià)值，但還不能成為選擇免疫治療的標(biāo)記物，目前免疫聯(lián)合以及盡早接受免疫治療成為研究的趨勢(shì)與熱點(diǎn)。

2018年歐洲腫瘤內(nèi)科會(huì)議報(bào)告了checkmate032研究中的聯(lián)合隊(duì)列數(shù)據(jù)，既往已經(jīng)報(bào)道了NIVO單抗單藥用于晚期尿路上皮癌一線治療失敗后的療效，此次報(bào)道了PD-1單抗與CTLA-4單抗不同用藥劑量的組合，分別為NIVO3+IPI1與NIVO1+IPI3兩組合治療晚期尿路上皮癌一線治療失敗后的療效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：NIVO單抗單藥治療組、NIVO3+IPI1以及NIVO1+IPI3聯(lián)合組分別入組78、104與92例患者，客觀有效率分別為25.6%、26.9%與38.0%，中位PFS時(shí)間分別為2.8、2.6與4.9個(gè)月，中位OS時(shí)間分別為9.9、7.4與15.3個(gè)月，其中PD-L1陽(yáng)性（≥1%）人群中，NIVO單藥、NIVO3+IPI1與NIVO1+IPI3聯(lián)合治療獲得的客觀有效率分別達(dá)到26.9%、35.5%以及58.1%。很明顯，PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗（NIVO1+IPI3）顯著提高了客觀有效率，特別是PD-L1陽(yáng)性患者的患者可以達(dá)到58%。2018年AACR會(huì)議公布了同樣類似的一項(xiàng)PD-L1單抗Durvalumab聯(lián)合CTLA-4單抗Tremelimumab用于晚期尿路上皮癌二、三線治療的研究，結(jié)果顯示PD-L1≥25%的患者客觀有效率可以達(dá)到29.4%。

這些初步臨床研究結(jié)果為提高膀胱癌的免疫治療提供了一個(gè)方向，即PD-1單抗與CTLA-4單抗聯(lián)合同樣有可能在膀胱癌的免疫治療取得不錯(cuò)的療效，目前PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗與常規(guī)化療進(jìn)行對(duì)照用于晚期膀胱癌一線治療的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究。而膀胱癌免疫聯(lián)合的另外一個(gè)方向，就是PD-1/L1單抗與常規(guī)化療聯(lián)合，目前主要的PD-1/L1單抗都開(kāi)展了Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，選擇的對(duì)照組均為常規(guī)鉑類化療方案，這些將會(huì)改變膀胱癌一線鉑類化療為主的治療格局。

近年來(lái)隨著基因組研究的深入，許多較有前景的尿路上皮癌靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，也嘗試抗血管酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）或針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）靶點(diǎn)治療，但目前較有臨床應(yīng)用前景的有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）。FGFR3在組織發(fā)展、再生及血管生成中具有重要作用，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中FGFR3突變高達(dá)15%～20%，且較多出現(xiàn)在免疫“冷”腫瘤，即管腔1型UC中，接受現(xiàn)有免疫治療的客觀有效率低，僅為5%左右，這部分人群本身不適合接受免疫治療，F(xiàn)GFR抑制劑可能是極具前景的治療手段。

BLC2001研究是一項(xiàng)將Erdafitinib（ERDA，F(xiàn)GFR1-4抑制劑）用于mUC治療的單臂Ⅱ期臨床研究，入組患者要求為合并FGFR變異、既往接受過(guò)至少一線化療或不能耐受鉑類而化療的患者，2018年ASCO年會(huì)公布的研究結(jié)果顯示共入組99例患者，接受Erdafitinib 8 mg Qd治療，中位年齡為68歲，80%的患者合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，43%的患者既往接受過(guò)一線以上的全身治療，75%的患者存在FGFR3突變，結(jié)果顯示獨(dú)立評(píng)估ORR為42%，其中CR率為3%，部分緩解率為39%，DCR為80%，中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月，mPFS時(shí)間為5.5個(gè)月，mOS為13.8個(gè)月。值得注意的是，在既往接受CPI治療的21例患者中ORR高達(dá)59%。安全性方面，主要為1～2級(jí)不良事件。

另外一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)對(duì)FGFR抑制劑瑞戈非尼的療效進(jìn)行了評(píng)估，共有219例患者接受篩選，99例具有FGFR1～3 mRNA表達(dá)，其中51例患者接受了療效評(píng)價(jià)，ORR為24%（均為PR），DCR為73%。PIK3CA/RAS野生型患者ORR為30.6%。既往接受過(guò)CPI治療的10例患者ORR為30%，DCR為80%。研究認(rèn)為，通過(guò)FGFR mRNA表達(dá)水平選擇瑞戈非尼受益人群是可行的，瑞戈非尼具有良好的安全性和極具前景的抗腫瘤活性，但需要除外PIK3CA/RAS突變患者。其他的FGFR抑制劑有BGJ398，Ⅱ期試驗(yàn)中順鉑方案治療失敗且具有FGFR3突變/融合的mUC患者獲得的ORR也達(dá)到36%，大部分不良反應(yīng)均為1～2級(jí)。

FGFR抑制劑的ORR可達(dá)30%～40%，mPFS為5～6個(gè)月，相比較目前的免疫治療以及化療而言，F(xiàn)GFR抑制劑的療效已顯著提高，當(dāng)然這需要后續(xù)的Ⅲ期對(duì)照臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，但目前的療效數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠支持這部分患者接受抗FGFR的靶向治療。美國(guó)FDA已經(jīng)授予其突破性療法資格認(rèn)定，相信很快會(huì)批準(zhǔn)，這將會(huì)開(kāi)啟晚期膀胱癌的靶向治療。

抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是將靶向于腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體與可產(chǎn)生細(xì)胞毒性的活性物質(zhì)偶聯(lián)起來(lái)的新型藥物，理想的ADC以腫瘤特有抗處處看原為靶點(diǎn)以腫瘤特異性抗原為靶點(diǎn)，可以特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，避免或減少正常細(xì)胞的藥物暴露。2017年公布了一項(xiàng)ADC藥物Sacituzumabgovitecan用于膀胱尿路上皮癌的早期數(shù)據(jù)，客觀有效率達(dá)到36%，中位PFS時(shí)間達(dá)到7.1個(gè)月，因此ADC藥物用于晚期尿路上皮癌的研究值得期待。

Enfortumab Vedotin（EV）由mUC表面常見(jiàn)分子Nectin-4的單克隆抗體和微管破壞劑MMAE組成的抗體偶聯(lián)藥物，2018年ASCO會(huì)議公布了EV-101研究中轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療數(shù)據(jù)，共入組112例患者，合并肝轉(zhuǎn)移者33例（29%），均為既往至少接受過(guò)一線治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，所有患者接受EV治療1.25mg/kg d1、8、15, Q4W，結(jié)果顯示確認(rèn)的客觀有效率為41%，疾病控制率71%，中位PFS時(shí)間為5.4個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月。亞組分析顯示既往接受過(guò)免疫治療、未接受過(guò)免疫治療以及肝轉(zhuǎn)移的ORR分別為40%、43%以及39%，疾病控制率分別為74%、61%與61%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力、脫發(fā)以及食欲減退等。目前針對(duì)晚期膀胱癌，已經(jīng)開(kāi)展后續(xù)的2/3期臨床研究。

今年CSCO大會(huì)公布了一項(xiàng)國(guó)內(nèi)原創(chuàng)HER-2抗體偶聯(lián)藥物RC48-ADC用于晚期膀胱癌HER2高表達(dá)患者的國(guó)內(nèi)多中心Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果，共入組41例晚期膀胱癌患者，40%合并肝轉(zhuǎn)移，評(píng)效30例，其中20例獲得客觀緩解，ORR達(dá)到66.7%，目前已經(jīng)啟動(dòng)多中心的注冊(cè)2期臨床研究。