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膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，約90%的患者為尿路上皮癌（urothelialcarcinoma , UC）。在過去幾十年里，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)的一線治療為基于順鉑的聯(lián)合方案。然而，盡管在治療初期有效，幾乎所有患者最終都會發(fā)生進(jìn)展并死于膀胱癌。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已被應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的治療。已有研究報道，膀胱癌中高表達(dá)的程序性死亡配體1(PD-L1)與晚期和侵襲性腫瘤患者的不良預(yù)后息息相關(guān)。此外，免疫組化測定的結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)與BCG灌注治療耐藥也具有一定的相關(guān)性。ICI在CD8免疫細(xì)胞高度浸潤和高突變負(fù)荷（TMB）的腫瘤中均展現(xiàn)出較好的療效，其機(jī)制與T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。本文梳理了ICI治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的相關(guān)臨床研究結(jié)果，并介紹ICI應(yīng)用于膀胱癌新輔助或輔助治療、以及免疫聯(lián)合治療的潛在價值。 獲批用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Atezolizumab是一種去除FcR的人源化抗PD-L1 IgG1抗體?；?/span>IMvigor 210研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Atezolizumab用于UC的治療。該研究的隊(duì)列2納入了在鉑類化療期間或之后、或新輔助/輔助治療12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。在Ventana平臺使用SP142單克隆抗體評估免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況，cut-off值為5％。研究結(jié)果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為14.8％。PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)患者的ORR分別為26%和9.5%。經(jīng)Atezolizumab二線治療的患者中位OS為7.9 個月，中位隨訪時間為11.7個月，45例疾病緩解的患者中有38例達(dá)到持續(xù)緩解(84%)，表明Atezolizumab至少可以延長一部分患者的治療獲益。隊(duì)列1納入不適合順鉑治療的患者，使用Atezolizumab一線治療，給藥方案與隊(duì)列2相同。總體患者的ORR為23％，中位OS 15.9個月，其中21％的患者接受了1年以上的治療。與隊(duì)列2相反，隊(duì)列1中患者的ORR和OS似乎與PD-L1狀態(tài)無關(guān)（ORR：PD-L1高表達(dá)28％, 低表達(dá)21％；OS:PD-L1高表達(dá)12.3個月 , 低表達(dá)19.1個月）。在這兩個隊(duì)列中，最常見的不良事件為腹瀉，疲乏和/或瘙癢，與PD-L1抑制劑相關(guān)一些罕見的自身免疫現(xiàn)象包括肺炎，轉(zhuǎn)氨酶升高和甲狀腺功能減退。Pembrolizumab是一種抗PD1人源化IgG4抗體，可與PD-1結(jié)合并阻斷PD-1和PD-L1、PD-L2的結(jié)合。Pembrolizumab之所以獲得FDA批準(zhǔn)，是源于一項(xiàng)名為Keynote-045的開放標(biāo)簽III期試驗(yàn)，該研究納入542例含鉑治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者。這項(xiàng)研究中，Pembrolizumab組和化療組患者的中位OS分別為10.3個月和7.4個月（p = 0.002）。與其他PD-1抑制劑III期研究的結(jié)果類似，Pembrolizumab與化療相比并未顯著延長PFS，但Pembrolizumab治療組的ORR高于化療組（21.1％vs.11.4％，p = 0.001）。該研究使用22C3單克隆抗體（Dako檢測）和聯(lián)合比例分?jǐn)?shù)（CPS）評估了腫瘤和免疫細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)情況。結(jié)果顯示，Pembrolizumab治療組PD-L1高CPS患者（CPS>10）的中位OS為8.0個月，而化療組為5.2個月。PD-L1低表達(dá)與PD-L1高表達(dá)亞組的ORR相當(dāng)。免疫治療組3級或4級不良事件的發(fā)生率（15％）低于化療組（49.4％）。瘙癢，疲勞，惡心或腹瀉是報道最多的不良事件。此外，基于Keynote-052 II期研究的早期數(shù)據(jù)，Pembrolizumab也被批準(zhǔn)用于不適合順鉑治療的mUC患者的一線治療。Durvalumab是一種去除FcR的全人源化IgG1單克隆抗體，基于一項(xiàng)單臂1/2期試驗(yàn)結(jié)果，Durvalumab于2017年5月獲批。該試驗(yàn)納入了新輔助化療一年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者。總體客觀緩解率為31.0％，PD-L1陽性患者ORR為46.4％，而PD-L1陰性患者ORR為22％。這項(xiàng)研究使用免疫組化Ventana SP263檢測PD-L1狀態(tài)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了VentanaSP263作為使用Durvalumab的伴隨診斷。該測定方法使用一種復(fù)合生物標(biāo)記物和25％的cut-off值鑒定患者是否適用于Durvalumab治療。若患者的腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞的免疫組織化學(xué)染色≥25％，則被認(rèn)為是PD-L1陽性；反之，若小于≤25％，則為陰性。針對191例接受Durvalumab治療的患者的近期隨訪結(jié)果顯示，隨著TC或IC值范圍從低/陰性（≤25％）到PD-L1高表達(dá)（≥25％），患者的ORR從 17.8％上升至27.6%Nivolumab是一種全人源化的IgG4抗PD1抗體，基于Checkmate275研究的結(jié)果于2017年被批準(zhǔn)用于鉑耐藥mUC的二線治療。這項(xiàng)II期研究納入了270名mUC患者接受Nivolumab治療。通過28-8抗體(Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, CA,USA) 染色腫瘤細(xì)胞以評估PD-L1表達(dá)情況。Nivolumab治療組的ORR約為20%，而化療歷史對照僅為10%。腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)與Nivolumab治療的緩解無顯著相關(guān)性(腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)>5%、>1%和＜1%的ORR值分別為28.4%、23.8%和16.1%)。然而，與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≤1%的患者相比，PD-L1陽性患者的中位OS更長(11.30個月 vs. 5.95個月)。
18%的患者發(fā)生了3級或4級的不良反應(yīng)，其中腹瀉發(fā)生率最高。3例患者發(fā)生治療相關(guān)的死亡：急性呼吸衰竭、肺炎和心臟損害各1例。
JAVELIN1b期單臂研究探索了Avelumab治療鉑難治性轉(zhuǎn)移性膀胱癌的作用。Avelumab是一種IgG1型抗PD-L1抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1之間的結(jié)合，但不能阻斷PD-1與PD-L2的結(jié)合。JAVELIN研究最初報告的中位OS為13.7個月，ORR為18.2%。不幸的是，所有參與試驗(yàn)的44名患者都發(fā)生了不良事件，包括20%的患者出現(xiàn)輸注反應(yīng)。這項(xiàng)研究使用73-10單克隆抗體在DAKO平臺進(jìn)行免疫組化檢測，陽性的cut-off 值為5% (Dako North America, Carpenteria, CA, USA) )。與PD-L1低表達(dá)的腫瘤患者相比，PD-L1高表達(dá)組在治療12周后顯示出延長生存 (主要終點(diǎn))的趨勢(ORR分別為53.8%和9.0%)。FDA批準(zhǔn)了Avelumab用于鉑類治療后進(jìn)展的局晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療。發(fā)生率超過10%的不良事件包括輸液反應(yīng)(22.8%)和疲勞(12.0%)。值得一提的是，11.6%的患者發(fā)生了自身免疫不良事件，一例因治療相關(guān)的肺炎而死亡。2020年，Avelumab獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療一線含鉑化療后未進(jìn)展的局晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者的維持治療。▼ 表1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膀胱癌概覽 在一些國家，ICI輔助治療已經(jīng)被嘗試用于高危患者，尤其是未接受過新輔助化療的患者。這種治療策略主要來源于Pembrolizumab治療黑色素瘤的III期研究， Pembrolizumab顯著提高了患者的1年無復(fù)發(fā)生存率 (75.4% vs. 61.0%；HR=0.57；98.4%CI，0.43-0.74；p＜0.001)。推測其他高免疫原性的腫瘤（如膀胱癌）也可以使用ICI輔助治療。目前，幾項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，包括手術(shù)后和保留膀胱放化療后的免疫治療，以探索ICI輔助治療的潛在生存獲益。
ICI新輔助治療膀胱癌的臨床研究正在進(jìn)行中，已有兩項(xiàng)以上的研究報道了結(jié)果。一項(xiàng)名為ABACUS的2期、單臂研究考察了術(shù)前Atezolizumab治療兩個周期的療效。這項(xiàng)試驗(yàn)共納入69例患者，其中62名患者在新輔助治療后接受了膀胱切除術(shù)?；颊叩耐耆徑鉃?9%，達(dá)到預(yù)設(shè)的終點(diǎn)（20%）。12%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件；1例患者可能是治療相關(guān)的死亡。
PURE研究探索了Pembrolizumab在根治性膀胱切除術(shù)前新輔助治療的作用。42%(21例)的患者根治性膀胱切除術(shù)后達(dá)到pT0（主要終點(diǎn)）。研究者認(rèn)為：Pembrolizumab用于肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)的新輔助治療是安全的，對于PD-L1陽性或高TMB的MIBC患者來說是一種有價值的新輔助治療方法。出現(xiàn)3級不良事件的患者共3例，其中1例患者中斷治療。此外，一些探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于新輔助治療的研究也正在開展，但目前可用的數(shù)據(jù)有限(表2)▼ 表2.膀胱癌輔助和新輔助免疫治療 免疫聯(lián)合治療在膀胱癌中的應(yīng)用目前有多項(xiàng)研究正在探索膀胱癌治療的新藥物組合，在這一系列研究中，Nivolumab、Ipilimumab和Cabozantinib的聯(lián)合方案已被證實(shí)可以安全地治療不同泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。此外， ICI治療卡介苗難治性非肌層浸潤性膀胱癌的研究也正在開展中。
由于化療可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡及釋放腫瘤抗原，并增加MHC-I介導(dǎo)的腫瘤抗原呈遞，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用，一些研究也嘗試將ICI與化療聯(lián)合治療膀胱癌。IMVigor-130是Atezolizumab的3期、雙盲、三臂多中心試驗(yàn)，以化療加安慰劑作為對照，考察Atezolizumab單藥或聯(lián)合含鉑化療對未經(jīng)治的局晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療作用。類似地，Pembrolizumab單藥或聯(lián)合含鉑化療對比標(biāo)準(zhǔn)化療的3期研究(Keynote-36)也在進(jìn)行中。此外，最近發(fā)表的一些研究也表明在接受PD-1抑制劑治療后繼續(xù)使用化療，可以提高患者的獲益。由于放療在一些腫瘤中可能誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，因此ICI與放療聯(lián)用的方案也在探索之中。此外，抗PD-1和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4)聯(lián)合治療在機(jī)制上似乎是可行的。CTLA-4是一種蛋白受體，表達(dá)于活化的T細(xì)胞上，可結(jié)合抗原提呈細(xì)胞上的B7-1和B7-2。IL-2是淋巴細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它的生成受AKT調(diào)控，而激活CTLA-4和PD-1受體的信號通路均可以抑制AKT。CHECKMate-032 1/2期試驗(yàn)比較了Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合治療對比Nivolumab單藥治療不同晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的療效和安全性。研究結(jié)果顯示， Nivolumab1 mg/kg和Ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合用藥組的緩解率最高(38%)，而單用Nivolumab (3 mg/kg)和Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab1 mg/kg組的緩解率分別為25.6%和26.9%。此外，聯(lián)合用藥組的中位OS為15.3個月，而Nivolumab單藥組中位OS僅為9.9個月。但聯(lián)合用藥組的3-4級不良事件發(fā)生率比單藥組更高 (39% vs 27%)。DANUBE 3期隨機(jī)試驗(yàn)(NCT02516241)的結(jié)果近期已經(jīng)公布，該研究考察了Durvalumab聯(lián)合或不聯(lián)合tremlimumab(CTLA-4抑制劑)一線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效。然而，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比， Durvaluma單藥和聯(lián)合治療在PD-L1陽性患者和意向治療人群中均未能顯著改善OS。此外，一項(xiàng)對比化療聯(lián)合Ipilimumab和單純化療治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的2期研究中，化療+Ipilimumab組也未能達(dá)到主要終點(diǎn)。CD73也是一種潛在的免疫治療靶點(diǎn)，目前一項(xiàng)1b期臨床研究探索了抗CD73聯(lián)合pembrolizumab治療多種惡性腫瘤的作用，研究人群也包括膀胱尿路上皮癌患者。近日一項(xiàng)有趣的研究顯示，男性接受抗CTLA-4治療時OS獲益高于女性 (HR 0.65，95%CI0.55-0.77 vs. HR 0.79，95%CI 0.65-0.96，p=0.078)。然而，使用抗PD-1抗體治療后的OS和PFS在男性與女性間并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證實(shí)可以提高mUC患者的客觀緩解率，延長生存。隨著Avelumab、Pembrolizumab、Durvalumab、Atezolizumab和Nivolumab等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲批，膀胱癌已進(jìn)入免疫治療時代。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)積極尋找能有效預(yù)測免疫治療療效的分子標(biāo)志物，探索特異性更高、不良反應(yīng)更少的免疫治療策略。具有前景的研究方向包括應(yīng)用人工智能將臨床信息與分子數(shù)據(jù)(大數(shù)據(jù)分析)相結(jié)合，通過發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物來預(yù)測患者對治療是否響應(yīng)，或者預(yù)測免疫相關(guān)的不良事件等。當(dāng)然，還需要大量的研究進(jìn)行探索。盡管如此，將經(jīng)典的臨床病理參數(shù)與信息技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和基因圖譜相結(jié)合，或許是膀胱癌個性化治療的未來。1. Lopez-Beltran A , Cimadamore A , Blanca A , etal. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Bladder Cancer[J].Cancers, 2021, 13(1):131.
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