Christian Haass教授

TREM2基因突變可顯著增加阿爾茨海默癥的風(fēng)險。德國神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）和慕尼黑路德維希馬克西米利安大學(xué)（Ludwig Maximilians University Munich）的科學(xué)家們現(xiàn)在揭示了 TREM2對大腦健康如此重要的原因。他們表明，在疾病的早期階段，TREM2能激活大腦免疫細(xì)胞，消除毒性沉積物。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Neuroscience雜志上，對尚無有效治療手段的阿爾茲海默癥新藥開發(fā)具有重要意義。

阿爾茨海默的一個特征是大腦中形成有毒沉積物，即所謂的斑塊。有種特殊的免疫細(xì)胞稱為小膠質(zhì)細(xì)胞，它能通過清除這些有毒碎片來保護(hù)大腦。TREM2是激活小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵因子，因此是新治療方法的重要靶點(diǎn)。為了進(jìn)一步探索這些治療方案，慕尼黑科學(xué)家對有和沒有TREM2基因的小鼠進(jìn)行了疾病發(fā)展的詳細(xì)分析。 

在有TREM2基因的小鼠中，疾病早期小膠質(zhì)細(xì)胞聚集在形成的小斑塊周圍，防止其擴(kuò)大或擴(kuò)散。“我們能夠證明小膠質(zhì)細(xì)胞特別地被淀粉樣斑塊所吸引。它們包圍著單個的斑塊，一塊一塊地把它們吞沒，”該研究的首席研究員Christian Haass教授說，他也是慕尼黑神經(jīng)退行性疾病研究中心發(fā)言人，慕尼黑路德維希馬克西米利安大學(xué)的教授。相反，在缺乏TREM2的小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞不能完成這一重要任務(wù)。因此，在疾病早期，治療性激活TREM2有助于抵消毒性淀粉樣β蛋白聚集物的形成。

然而，研究結(jié)果也要求，在實(shí)施這種治療時必須謹(jǐn)慎。盡管TREM2在疾病進(jìn)展早期可以阻止斑塊形成，但在以后可能會產(chǎn)生相反的作用！在疾病的晚期，有TREM2的小鼠的斑塊生長速度快于缺乏相應(yīng)基因的小鼠。研究人員發(fā)現(xiàn)，這其中的原因是TREM2會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做ApoE的物質(zhì)，這種物質(zhì)會增強(qiáng)聚集物的形成?！拔覀兊难芯勘砻?，在對人類進(jìn)行試驗(yàn)之前，我們必須非常小心，一種新的治療方法必須在動物模型中進(jìn)行徹底研究，”Haass教授說?！案鶕?jù)我們的發(fā)現(xiàn)，如果我們過度激活小膠質(zhì)細(xì)胞，它可能會產(chǎn)生巨大的后果?！?/span>

“在未來，在特定階段用不同的方式治療阿爾茨海默病將非常重要，”Haass解釋說。例如，根據(jù)目前的研究，通過TREM2激活小膠質(zhì)細(xì)胞是一種應(yīng)該在疾病進(jìn)展早期使用的策略。Haass和他的同事們目前正在研究穩(wěn)定TREM2，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞的抗體?？茖W(xué)家們現(xiàn)在正在利用幾種動物模型和不同的實(shí)驗(yàn)方法來測試可能的治療策略以及與其他藥物的聯(lián)合治療。

“所有增加阿爾茨海默病風(fēng)險的重要基因改變都會導(dǎo)致斑塊形成的改變，” Haass解釋說。這表明這些蛋白質(zhì)聚集物是導(dǎo)致這種疾病的原因。目前的研究提供了一種希望，即通過激活TREM2來抵消斑塊的形成，同時強(qiáng)調(diào)了科學(xué)家在采用這種方法時需要考慮的潛在風(fēng)險。