多年來，科學家們一直試圖通過靶向β-淀粉樣蛋白斑或tau蛋白纏結來預防或治療阿爾茨海默癥，但至今還沒有有效的治療方法。除了為人熟知的 APOE 基因外，當TREM2突變被確定為另一個重要的風險因素時，研究人員立即想到將它作為一種新的解決疾病的手段。

但是最新的結果表明，通過靶向TREM2功能和激活TREM2所在的小膠質細胞來治療老年癡呆癥，可能是一個超出想象的棘手問題。

1TREM2基因有正負雙重作用

10月9日的《美國科學院院報》PNAS發(fā)表了來自華盛頓大學醫(yī)學院的研究文章。該文章顯示有望治療阿爾茨海默癥的新藥靶TREM2是一把雙刃劍。TREM2正面的作用在于：在疾病的早期階段，TREM2的存在促進免疫系統(tǒng)的作用，能防止大腦受阿爾茨海默癥關鍵蛋白——β-淀粉樣蛋白的侵害；但是TREM2也有負面作用，即：在疾病晚期，當大腦出現另一個阿爾茨海默癥的蛋白質tau蛋白的毒性纏結時，TREM2的存在讓大腦受到的損傷更大。

雖然需要謹慎對待，靶向TREM2蛋白仍可以作為預防或治療嚴重神經退行性疾病的一種手段，研究人員建議醫(yī)生可以在疾病早期激活TREM2，到了后期抑制它。

2小鼠實驗破解了這個謎團

在記憶喪失和混亂的特征性癥狀出現之前，老年癡呆癥患者大腦中的淀粉樣β斑塊就開始形成。這個時候許多老年人仍然保持著精神上的敏銳。淀粉樣β斑塊的存在增加了形成tau蛋白纏結的危險，而tau纏結是真正的破壞引擎。tau蛋白纏結發(fā)現的地方大腦開始死亡。

在大腦中，TREM2蛋白僅在免疫細胞如小膠質細胞中被發(fā)現。當缺少TREM2時，免疫細胞無法限制β-淀粉樣斑塊的傳播。由于tau蛋白在阿爾茨海默氏癥進程中有舉足輕重的作用，研究人員決定調查TREM2 對tau蛋白的影響。

研究人員運用攜帶人類tau蛋白突變、會形成有毒纏結的轉基因小鼠來做研究。他們破壞了其中一些小鼠的TREM2。這樣所有的小鼠都有tau蛋白纏結，但是只有一部分小鼠在小膠質細胞中有TREM2基因。在9個月的小鼠中，存在tau蛋白纏結和有TREM2基因的小鼠大腦已經明顯縮小，特別是在有關記憶的重要領域。沒有TREM2的小鼠損傷顯著減少。

令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現兩組小鼠tau蛋白纏結量上沒有顯著差異。關鍵的區(qū)別似乎在于它們的免疫細胞對tau蛋白纏結的反應。有TREM2基因的小鼠小膠質細胞是活躍的，釋放幫助對抗疾病的化合物，但在這種情況下，附近的神經元會受傷和死亡。沒有TREM2的小鼠小膠質細胞活動沒那么活躍，神經元相對能幸存一些下來。

3如何理解和運用雙刃劍

由此可見，同樣的免疫細胞即可以參與保護大腦神經元，也會促進阿爾茨海默氏癥的神經損傷。

研究人員認為小膠質細胞的激活可能在不同的環(huán)境中起著非常不同的作用。阿爾茨海默氏癥自淀粉樣蛋白開始，活躍的免疫細胞能對抗淀粉樣蛋白的侵害。這也就是為什么TREM2突變失效后功能越少，免疫細胞越弱，阿爾茲海默癥的風險越高。但是，一旦疾病進展，tau蛋白聚集后，激活小膠質細胞對神經元就成為有害的了。

通訊作者David Holtzman教授指出：“當患者的大腦剛開始聚集淀粉樣蛋白時，你可能需要早期激活小膠質細胞。如果他們已經出現典型癥狀，那么就已經在疾病發(fā)展的過程中了，所以你可能要抑制小膠質細胞。然而，在開始討論如何將這些想法用在人體之前，我們需要在動物模型中進行徹底的測試。”

參考資料：1)TREM2 deficiency attenuates neuroinflammation and protects against neurodegeneration in a mouse model of tauopathy

2）Alzheimer's gene poses both risk and benefits

3）TREM2 variants: new keys to decipher Alzheimer disease pathogenesis