蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 余靜教授

原發(fā)性醛固酮增多癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“原醛”）是由于腎上腺皮質(zhì)發(fā)生病變而分泌過(guò)多醛固酮，導(dǎo)致水鈉潴留，血容量增多，腎素-血管緊張素的活性受抑制，典型臨床表現(xiàn)為頑固性高血壓、低血鉀為主要特征的綜合征。大多數(shù)是由腎上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特發(fā)性醛固酮增多癥以及其他原因等。

原醛是臨床常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓的主要病因之一。1955年美國(guó)醫(yī)生Conn首次報(bào)道原醛癥。同年，Conn對(duì)一位34歲女性高血壓、低血鉀患者。否定了“失鉀性腎炎”的診斷，而提出是有腎上腺皮質(zhì)腺瘤分泌醛固酮增多所致，并命名為原發(fā)性醛固酮增多癥，故又稱(chēng)Conn綜征。上海瑞金醫(yī)院于1957年診斷并治愈國(guó)內(nèi)首例原發(fā)性醛固酮增多癥。

2018年報(bào)道的研究結(jié)果描述了18個(gè)國(guó)家經(jīng)確診試驗(yàn)診斷的40個(gè)隊(duì)列研究原醛癥的患病率分布特點(diǎn)，我國(guó)原醛患病率不容忽視。

原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)在早期，僅有高血壓，一般不呈急性升高，隨病情進(jìn)展血壓逐漸升高，大多數(shù)在180/110 mm Hg。多以舒張壓升高為主，對(duì)一般降壓藥物反應(yīng)欠佳。醛固酮增多、腎素-血管緊張素被抑制。在頑固性高血壓病例中伴有自發(fā)性低血鉀，血鉀輕度下降或呈間歇性低血鉀或在某種誘因下（如用利尿劑、或因腹瀉）出現(xiàn)。后期可出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀肌麻痹。表現(xiàn)為肌無(wú)力和周期性麻痹，部分患者可有肢端麻木，手足搐搦及肌肉痙攣，亦可與陣發(fā)性麻痹交替出現(xiàn)?；颊邇H9%～37%的患者有低血鉀，僅50%的腺瘤和17%的增生病人血鉀<3.5>

原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生心房顫動(dòng)、冠心病、心力衰竭和非致死性心肌梗死等心血管事件及相關(guān)代謝變化的概率均高于普通的原發(fā)性高血壓患者。

目前由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及高血壓學(xué)會(huì)、國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及高血壓學(xué)會(huì)共同制定的“原發(fā)性醛固酮增多癥患者診斷治療指南”推薦具備以下特征的可疑原醛癥的患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)篩查試驗(yàn)，包括：①>150/100 mm Hg（國(guó)際）160/100 mm Hg（國(guó)內(nèi)），②高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停，③藥物抵抗性高血壓，④高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低血鉀，⑤高血壓伴有腎上腺瘤，⑥早發(fā)高血壓或腦血管意外家族史（<40>

原發(fā)性醛固酮增多癥共分為6種亞型：①腎上腺醛固酮瘤（APA），②特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA），③單側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，④分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌，⑤家族性醛固酮增多癥（FH），其中又分為三個(gè)亞型；⑥異位醛固酮分泌瘤或癌。

原醛癥的診斷方法主要是以下四步，首先是篩查診斷，采用ALD/PRA（ARR）來(lái)篩查原醛癥，若為陰性，則排除診斷，若為陽(yáng)性，則進(jìn)行下一步的定性試驗(yàn)，若為陰性，則排除診斷，若為陽(yáng)性，則應(yīng)行腎上腺CT檢查，若結(jié)果為典型原醛癥表現(xiàn)、年輕患者、單側(cè)病變，考慮進(jìn)一步行腎上腺靜脈采血檢測(cè)，結(jié)果為單側(cè)優(yōu)勢(shì)則可考慮行腎上腺手術(shù)治療，若無(wú)優(yōu)勢(shì)側(cè)，則建議鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。

ARR的測(cè)定受藥物如β受體阻斷劑、噻嗪類(lèi)利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）以及患者的血鉀狀態(tài)、鈉鹽攝入、年齡增長(zhǎng)及其他因素的影響。Mulatero等進(jìn)行各類(lèi)降壓藥物對(duì)ARR影響的研究，結(jié)果證實(shí)醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯、依普利酮）、保鉀利尿劑（阿米洛利、氨苯蝶啶）、排鉀利尿劑（氫氯噻嗪、呋塞米）、甘草提煉物需停藥至少4周，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、中樞α2受體激動(dòng)劑（可樂(lè)定或甲基多巴）及非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）則建議至少停藥至少2周再測(cè)ARR。而維拉帕米緩釋片、地爾硫卓、肼屈嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪及特拉唑嗪在檢測(cè)ARR期間可用。目前腎素檢測(cè)方法主要有兩大種，放免法間接檢測(cè)血漿腎素活性水平，而化學(xué)發(fā)光法直接檢測(cè)直接腎素濃度，兩種方法的特點(diǎn)如表中所列。當(dāng)測(cè)定腎素活性（PRA）且醛固酮單位為ng/dl時(shí)，常用切點(diǎn)是30。當(dāng)測(cè)定直接腎素濃度（DRC）且醛固酮單位為ng/dl時(shí),常用切點(diǎn)是3.7。如ARR高于上述切點(diǎn)值同時(shí)滿(mǎn)足血醛固酮>15 ng/dl,可提高篩查敏感性及特異性。目前DRC檢測(cè)方法在不斷改進(jìn)中，不同方法或試劑所得測(cè)定結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，究竟DRC能否取代PRA作為一線(xiàn)的檢測(cè)方法，還需大規(guī)模臨床試驗(yàn)或人群研究。

確診試驗(yàn)主要包括四種：口服鈉符合試驗(yàn)、鹽水輸注試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)和卡托普利試驗(yàn)。四種試驗(yàn)各有利弊，根據(jù)各自實(shí)際情況選擇，建立自己的陽(yáng)性參考值。而現(xiàn)有證據(jù)并不支持任何一種確診試驗(yàn)優(yōu)于其他的試驗(yàn)。鹽水輸注試驗(yàn)于早晨囑患者保持臥位（可在床上翻身，不要枕頭）；抽血測(cè)定基礎(chǔ)血醛固酮、皮質(zhì)醇、腎素和血鉀；靜脈滴注0.9%NaCl溶液2000 ml，速度500 ml/h，4 h輸完；再次測(cè)量血醛固酮、腎素和血鉀濃度；試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行密切的血壓和心電監(jiān)測(cè)；輸液結(jié)束后患者可不必嚴(yán)格臥位。2小時(shí)后再次測(cè)血壓。期間無(wú)需禁食水。鹽水輸注后醛固酮<5 ng/dl，則為正常；="">10 ng/dL則為原醛；5~10 ng/dL為可疑原醛?？ㄍ衅绽囼?yàn)則囑患者維持坐位或站立位至少1小時(shí)，口服卡托普利25~50 mg，服藥后繼續(xù)維持坐位，服藥前及服藥后2小時(shí)取血，測(cè)定腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇；試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中患者一直保持坐位或立位，不可臥位；患者清淡飲食，忌食影響醛固酮分泌的食物或藥物。醛固酮下降幅度>30%為正常，醛固酮下降幅度<>

確診試驗(yàn)應(yīng)注意以下三點(diǎn)：①根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室條件、患者依從性、費(fèi)用等選擇確診實(shí)驗(yàn)；②未控制的高血壓或充血性心力衰竭，選擇鹽負(fù)荷實(shí)驗(yàn)及鹽水輸注實(shí)驗(yàn)時(shí)需慎重；③行確診實(shí)驗(yàn)期間建議服用對(duì)RAS系統(tǒng)無(wú)影響或影響較小的藥物。

對(duì)于患者初步診斷原醛癥，愿意手術(shù)治療或介入治療，且手術(shù)可行，腎上腺CT提示有單側(cè)或雙側(cè)腎上腺形態(tài)異常(包括增生或腺瘤)的患者，應(yīng)進(jìn)一步分別雙側(cè)腎上腺靜脈取血，其優(yōu)勢(shì)是可檢出微小腺瘤，區(qū)分腺瘤和增生，進(jìn)行原醛癥的分型診斷；確定單側(cè)或雙側(cè)分泌，指導(dǎo)治療方案選擇。而對(duì)于年齡<35歲，ct顯示單側(cè)腺瘤且對(duì)側(cè)正常；腎上腺手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者，如多種合并癥老年人；懷疑腎上腺皮質(zhì)癌的患者；瘤體較大，大于2.5-4>

另一項(xiàng)較重要的檢測(cè)方法是基因檢測(cè)，篩查對(duì)象包括：年齡在20歲以下原醛癥患者；有原醛癥或早發(fā)卒中家族史的患者，應(yīng)做基因檢測(cè)以確診或排除糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥；對(duì)于發(fā)病年齡很輕的原醛癥患者，建議行KCNJ5基因檢測(cè)排除FH-Ⅲ型。

原發(fā)性醛固酮增多癥的治療根據(jù)分型不同，主要有以下幾種方法。一是單側(cè)腎上腺病變（包括醛固酮瘤和單側(cè)腎上腺增生），一線(xiàn)治療方法為腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除（單側(cè)全切還是保留部分腎上腺組織的ASS有爭(zhēng)議，因原醛癥常存在多發(fā)病灶，故懷疑多發(fā)或結(jié)節(jié)樣增生應(yīng)盡量行患側(cè)全切），二線(xiàn)治療方法則是螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利、醛固酮合成酶抑制劑；二是雙側(cè)腎上腺病變（特醛癥），一線(xiàn)治療方法為螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利、醛固酮合成酶抑制劑，二線(xiàn)治療方法主要是腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除。第三種分型是糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥，一線(xiàn)治療方法為小劑量糖皮質(zhì)激素，其中地塞米松或潑尼松：成人起始劑量地塞米松0.125 mg-0.25 mg/d，或是潑尼松2.5 mg-5 mg/d，睡前服用。而二線(xiàn)治療則是螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利及醛固酮合成酶抑制劑。

此外，原醛癥的另一個(gè)重要治療方法是經(jīng)皮腎上腺動(dòng)脈栓塞治療，目前已被用作治療腎上腺病變的替代療法。經(jīng)皮選擇性腎上腺動(dòng)脈化學(xué)消融栓塞的作用機(jī)制是細(xì)胞質(zhì)脫水，其次是凝固性壞死、纖維反應(yīng)和微血管硬化。蔣雄京教授率先在我國(guó)開(kāi)展，我國(guó)幾家中心也已經(jīng)開(kāi)展。2010年3月24日我國(guó)首例醛固酮腺瘤施行經(jīng)皮選擇性腎上腺動(dòng)脈栓塞治療在阜外醫(yī)院完成。

總之，原醛癥是常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓，低血鉀并非原醛癥診斷的必要條件。ARR是原醛癥篩查的重要指標(biāo)，結(jié)果分析要注意藥物等影響因素。鹽水負(fù)荷試驗(yàn)是確診試驗(yàn)，雙側(cè)腎上腺靜脈取血是原醛癥分型金標(biāo)準(zhǔn)，腹腔鏡切除是腎上腺瘤的常規(guī)手術(shù)；腎上腺動(dòng)脈栓塞治療原醛癥需進(jìn)一步的觀察和完善。